合理的设计、合成、评估和晶体结构的一种人类的有效抑制剂雀鳝Tfase: 10 - (trifluoroacetyl) 5、10-dideazaacyclic-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic酸。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
李张Y, Desharnais J, Marsilje TH, C,亨德里克MP, Gooljarsingh LT, Tavassoli, Benkovic SJ,奥尔森AJ,沼泽DL,威尔逊
合理的设计、合成、评估和晶体结构的一种人类的有效抑制剂雀鳝Tfase: 10 - (trifluoroacetyl) 5、10-dideazaacyclic-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic酸。
生物化学。2003年5月27日,42 (20):6043 - 56。
- PubMed ID
-
12755606 (在PubMed]
- 文摘
-
甘氨酰胺核苷酸transformylase(雀鳝Tfase) anti-neoplastic干预了近二十年的目标。在这里,我们使用一个基于结构的方法来设计一个新颖的叶酸类似物,10 - (trifluoroacetyl) 5、10-dideazaacyclic-5, 6, 7, 8-tetrahydrofolic酸(10-CF (3) CO-DDACTHF, 1),特别是抑制重组人类雀鳝Tfase (K (i) = 15海里),但不活跃(K (i) > 100 microM)对其他folate-dependent酶已被确认。此外,化合物1是一个肿瘤细胞增殖的有效抑制剂(IC (50) = 16 nM, CCRF-CEM),代表Lometrexol 10倍提高,雀鳝Tfase抑制剂在临床试验中。因此,这叶酸类似物1是最有效的和选择性抑制剂对雀鳝Tfase。导致其有效活性,化合物1是有效地运送到细胞的减少叶酸载体和细胞由polyglutamation隔离。人类雀鳝的晶体结构与叶酸Tfase 1.98分辨率模拟1代表第一个结构的雀鳝Tfase与代数余子式和代数余子式模拟确定没有底物的存在。残留的folate-binding环路141 - 146,这是人类高度灵活的大肠杆菌和unliganded雀鳝Tfase结构,成为高度有序的在绑定1 folate-binding站点。计算对接的自然代数余子式和其他apo或复杂结构建模提供了合理依据如何自然代数余子式10-formyltetrahydrofolic酸与雀鳝Tfase,这表明叶酸analogue-bound构象抑制剂设计代表了迄今最好的模板。