(4-aminomethyl) phenylguanidine衍生品nonpeptidic人类尿激酶的高度选择性抑制剂。
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雅各Sperl年代,U,阿罗约de普拉达(Prada) N, Sturzebecher J,威廉噩,预示W, Magdolen V, Huber R, Moroder L
(4-aminomethyl) phenylguanidine衍生品nonpeptidic人类尿激酶的高度选择性抑制剂。
《美国国家科学院刊S a . 2000年5月9日,97 (10):5113 - 8。
- PubMed ID
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10805774 (在PubMed]
- 文摘
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丝氨酸蛋白酶的表达增加urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)在肿瘤组织与肿瘤细胞迁移高度相关,入侵,扩散、进展、转移。因此抑制uPA活动代表一个有前途的antimetastatic治疗的目标。到目前为止,只有x射线晶体结构H-Glu-Gly-Arg-chloromethylketone uPA灭活的报道,因此可用数据有限uPA抑制剂的合理的基于结构的设计。考虑uPA trypsin-like精氨酸特异性,(4-aminomethyl) phenylguanidine被选为一个潜在的P1残渣和迭代衍生化的氨基与各种疏水残基及构效关系的优化间隔的氢键受体/捐助性质导致了N - (1-adamantyl) - N ' - (4-guanidinobenzyl)尿素作为一个高度选择性nonpeptidic uPA抑制剂。uPA B-chain包裹着的x射线晶体结构这抑制剂透露了一个令人惊讶的绑定模式组成的预期插入phenylguanidine一半S1的口袋里,但随着adamantyl残渣凸向疏水S1的酶子站,暴露ureido集团氢键相互作用。虽然在这enzyme-bound状态穿越活性位点抑制剂,与催化残基的交互ser - 195和His-57不是观测到的,但是他们的侧链是立体空间流离失所的原因。与其他trypsin-like丝氨酸蛋白酶相比,S2和S3 / S4的口袋uPA缩小由于99 -插入循环。因此,特殊的绑定模式的新型uPA抑制剂提供了可能性,利用优化的交互在S1 / S2的子站,进一步提高选择性和效力。因为晶体uPA /苯甲脒复杂允许抑制剂交换的浸泡过程的基于结构设计新一代的uPA抑制剂可以依靠x射线分析的援助。