造血酪氨酸磷酸酶识别底物的结构基础。
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克里顿DA，托尔塔哈达A，斯特森G，佩蒂W, Page R
造血酪氨酸磷酸酶识别底物的结构基础。
生物化学。2008年12月16日;47(50):13336-45。doi: 10.1021 / bi801724n。
- PubMed ID
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19053285 (PubMed视图］
- 摘要
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造血酪氨酸磷酸酶(HePTP)是激酶相互作用基体(KIM)磷酸酶家族的三个成员之一，该家族还包括STEP和PCPTP1。KIM- ptp的特征是一个15残基序列KIM，它与它们唯一已知的底物MAP激酶Erk和p38具有特定的高亲和力结合，这种相互作用对它们调节T细胞分化(HePTP)和神经元信号传导(STEP)等过程的能力至关重要。kim -PTP还以其PTP底物结合环中的一组独特的残基为特征，其中13个残基中有4个在kim -PTP中具有差异保守性，而其他30多个I类PTP则不同。这些残基之一，即HePTP中的T106，在几乎所有其他PTP中都是天门冬氨酸或天冬酰胺。利用多种技术，我们研究了这些KIM-PTP特异性残基的作用，以阐明HePTP识别底物的分子基础。首先，我们使用核磁共振波谱显示erk2衍生肽与HePTP在活性位点特异相互作用。接下来，为了揭示这种相互作用的分子细节，我们解决了两种不同的HePTP-Erk2肽复合物的高分辨率三维结构。引人注目的是，我们只能使用KIM-PTP特异性底物捕获突变体获得这些瞬态配合物的晶体，其中KIM-PTP特异性残基T106突变为天冬氨酸(T106D)。引入的天冬氨酸侧链促进了结合肽的配位，从而稳定了活性脱磷酸化复合物。这些结构确定了HePTP T106在限制HePTP特异性方面的重要作用，仅限那些能够通过KIM与KIM- ptp相互作用的底物(例如Erk2, p38)。 Finally, we describe how this interaction of the KIM is sufficient for overcoming the otherwise weak interaction at the active site of KIM-PTPs.