人类拓扑异构酶I突变对喜树碱抗性的机制。
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Chrencik JE, Staker BL, Burgin AB, Pourquier P, Pommier Y, Stewart L, Redinbo MR
人类拓扑异构酶I突变对喜树碱抗性的机制。
中华分子生物学杂志，2004 6月11日;339(4):773-84。
- PubMed ID
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15165849 (PubMed视图］
- 摘要
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人类拓扑异构酶I通过可逆地切割双链DNA并形成共价3'-磷酸酪氨酸连接来放松与DNA复制、转录和重组相关的超螺旋张力。这种酶是喜树碱抗癌化合物家族的唯一靶点，喜树碱通过稳定共价蛋白质- dna复合物和通过阻断复制叉的进展来增强细胞凋亡。在人类拓扑异构酶I的几个区域已经发现了对喜树碱抗性的突变。我们展示了两种喜树碱抗性形式的人类拓扑异构酶I (2.6A分辨率的Phe361Ser和2.3A分辨率的Asn722Ser)的晶体结构，它们与DNA和拓扑吡康(海camtin)的三元配合物，一种喜树碱类似物目前在临床广泛使用。虽然Asn722对Ser的改变导致了酶与拓扑替康之间的水介导接触的消除，但我们惊讶地发现，一个有序的水分子取代了Phe361Ser结构中的疏水苯丙氨酸侧链。我们进一步考虑了人类拓扑异构酶I中另外7个位点的喜树碱耐药突变，并提出了结构证据来解释它们对药物结合的可能影响。这些结果促进了我们对喜树碱细胞中毒机制的理解，并建议对药物进行具体的修改，以提高疗效。