识别和表达的五个人类酸性鞘磷脂酶基因的突变导致了A型和B型尼曼氏病。分子证据neuronopathic遗传异质性和non-neuronopathic形式。
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高田高桥T, Suchi M, Desnick RJ, G, Schuchman呃
识别和表达的五个人类酸性鞘磷脂酶基因的突变导致了A型和B型尼曼氏病。分子证据neuronopathic遗传异质性和non-neuronopathic形式。
J生物化学杂志。1992年6月25日,267 (18):12552 - 8。
- PubMed ID
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1618760 (在PubMed]
- 文摘
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缺乏活动的人类的溶酶体水解酶,酸性鞘磷脂酶(EC 3.1.4.12 ASM),导致neuronopathic (A型)和non-neuronopathic (B型)形式的尼曼氏病(NPD)。调查NPD的表型异质性的遗传基础的分子病变ASM NPD三个不相关的基因测定和评估患者在COS-1细胞瞬时表达。NPD的病人类型的亚洲印度血统(渊源者1)是一个T homoallelic ASM的颠换外显子2基因预测过早停止密码子261的ASM多肽(指定L261X)。相比之下,一个不相关的类型病人的欧洲血统(渊源者2)是heteroallelic两个基地(TT)外显子2删除导致框移突变ASM密码子178(指定fsL178),导致过早停止密码子190,和一个外显子3 G转换导致蛋氨酸异亮氨酸替换密码子382(指定M382I)。fsL178的瞬时表达,L261X M382I COS-1细胞变异表明,这些病变没有产生ASM催化地活跃,与严重neuronopathic类型NPD表现型一致。相比之下,一个不相关的欧洲血统的B型患者(渊源者3)heteroallelic了两个错义突变,一个外显子2 G转换预测甘氨酸在ASM精氨酸替代密码子242年(指定G242R),和一个外显子3 G过渡,导致了天冬酰胺丝氨酸替代密码子383(指定N383S)。有趣的是,G242R等位基因产生ASM活动COS-1细胞所表达的水平约40%的正常等位基因,从而解释了温和的渊源者3 B型表型和高残留活性(即大约15%的正常)在培养淋巴母。相比之下,N383S等位基因没有产生酶催化地活跃。这些五个ASM突变检测在60多个其他无关的NPD患者分析,也发现这些突变在超过100个正常ASM等位基因。因此,小删除或无意义突变trunctated ASM多肽,或错义突变,呈现非催化酶,导致类型NPD的疾病,而无义突变,产生了缺陷与残余酶催化活性引起温和nonneuronopathic B型表型。 These findings have facilitated genotype/phenotype correlations for this lysosomal storage disease and provided insights into the functional organization of the ASM polypeptide.