人肝细胞色素P450酶参与SCH 530348 (Vorapaxar)代谢的鉴定，这是一种有效的口服凝血酶蛋白酶激活受体1拮抗剂。
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戈萨尔A，卢X, Penner N，高林，Ramanathan R, Chowdhury SK, Kishnani NS, Alton KB
人肝细胞色素P450酶参与SCH 530348 (Vorapaxar)代谢的鉴定，这是一种有效的口服凝血酶蛋白酶激活受体1拮抗剂。
《药物代谢处置》2011年1月;39(1):30-8。doi: 10.1124 / dmd.110.035493。Epub 2010年10月6日。
- PubMed ID
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20926621 (PubMed视图］
- 摘要
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Vorapaxar (SCH 530348)是一种有效的口服凝血酶蛋白酶激活受体1拮抗剂，正在开发用于已确诊血管疾病患者的抗血小板药物。本研究的目的是鉴定负责SCH 530348代谢的人肝细胞色素P450 (P450)酶。人肝微粒体将SCH 530348代谢为M19(氨基甲酸酯裂解形成的胺类代谢物)和M20(单羟基-SCH 530348)。重组人CYP3A4在M19的形成中表现出最高的活性(11.5%的放射性谱)，其次是与CYP1A1和CYP2C19的底物转化显著减少。通过CYP1A2、CYP3A5和CYP4F3A检测到微量的M19，这是一种主要的人类排泄代谢物。酮康唑(IC(50)， 0.73 muM)对人肝微粒体M19的形成有89%的抑制作用，氨酰溴胺有34%的抑制作用，抗cyp3a4单克隆抗体有89%的抑制作用。M19形成率与咪达唑仑1′-羟基化(r = 0.75)或M19形成率与睾酮6 β -羟基化(r = 0.92)之间存在显著相关。筛选、抑制和相关性研究的结果证实，CYP3A4是导致SCH 530348中M19形成的主要P450酶。相比之下，稳态下主要循环人体代谢物M20的形成主要由CYP3A4和CYP2J2催化。M20对SCH 530348具有药理等效性，而M19是一种非活性代谢物。 Formation of M20 by human liver microsomes was inhibited 89% by ketoconazole, 75% by astemizole (a CYP2J2 inhibitor), and 43% by CYP3A4 monoclonal antibody. These results suggest that CYP3A4 and CYP2J2 are both involved in the formation of M20 metabolite.
