HRAS开关I区Glu37的重复破坏效应因子/GAP结合，并通过促进生长因子依赖的MAPK和AKT激活增强来加剧Costello综合征。
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Gremer L, De Luca A, Merbitz-Zahradnik T, Dallapiccola B, Morlot S, Tartaglia M, Kutsche K, Ahmadian MR, Rosenberger G
HRAS开关I区Glu37的重复破坏效应因子/GAP结合，并通过促进生长因子依赖的MAPK和AKT激活增强来加剧Costello综合征。
《中国科学》，2010年3月1日;19(5):790-802。doi: 10.1093 /物流/ ddp548。Epub 2009 12月8日。
- PubMed ID
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19995790 (PubMed视图］
- 摘要
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科斯特洛综合征(CS)是一种发育障碍，其特征为出生后生长迟缓、面部畸形、心脏缺陷、智力迟钝以及皮肤和肌肉骨骼缺陷。CS由HRAS种系突变引起。在大多数情况下，突变影响Gly(12)和Gly(13)，并与相对同质的表型相关。同样的氨基酸替换在人类肿瘤中被称为体细胞突变，并通过损害其GTPase活性来促进组成型HRAS激活。在少数具有轻度表型的病例中，已描述了涉及密码子117和146的第二类取代并影响GTP/GDP结合。在这里，我们报告了两种不同的三核苷酸重复的鉴定和功能特征，导致谷氨酸37 (p.E37dup)的重复，与CS的同质表型相关。COS-7细胞中HRAS(E37dup)的异位表达导致MEK-ERK和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT信号通路的生长因子依赖性刺激增强。重组HRAS(E37dup)的特点是GTP/GDP解离略有增加，内在GTPase活性较低，由于结合显著减少，完全抵抗神经纤维蛋白1 GTPase激活蛋白(GAP)的刺激。然而，由于结合亲和力大大降低，各种效应蛋白对gtp结合的HRAS(E37dup)的共沉淀效率很低。因此，尽管HRAS(E37dup)主要存在于活跃的gtp结合状态，但它仅促进下游信号通路的弱过度激活。 These findings provide evidence that the mildly enhanced signal flux through the MAPK and PI3K-AKT cascades promoted by these disease-causing germline HRAS alleles results from a balancing effect between a profound GAP insensitivity and inefficient binding to effector proteins.