丙型肝炎病毒NS5A复制复合物抑制剂:daclatasvir的发现。
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Belema M, Nguyen VN, Bachand C, Deon DH, Goodrich JT, James CA, Lavoie R, Lopez OD, Martel A, Romine JL, Ruediger EH, Snyder LB, St Laurent DR, Yang F, Zhu J, Wong HS, Langley DR, Adams SP, Cantor GH, Chimalakonda A, Fura A, Johnson BM, Knipe JO, Parker DD, Santone KS, Fridell RA, Lemm JA, O'Boyle DR 2nd, Colonno RJ, Gao M, Meanwell NA, Hamann LG
丙型肝炎病毒NS5A复制复合物抑制剂:daclatasvir的发现。
中华医学化学杂志2014 3月13日;57(5):2013-32。doi: 10.1021 / jm401836p。Epub 2014年2月12日。
- PubMed ID
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24521299 (PubMed视图]
- 摘要
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联苯衍生物2和3是一类新型NS5A复制复合体抑制剂的原型,对包括基因型1-6的临床相关HCV菌株显示出高抑制效力。然而,这些化合物在口服给药后的大鼠药代动力学研究中表现出较差的全身暴露。本文描述了改善母型双苯咪唑化学型暴露特性的构效关系研究,最终鉴定出高效NS5A复制复合体抑制剂daclatasvir(33)。成功的一个关键因素是认识到2的芳基甘氨酸帽可以被烷基甘氨酸衍生物取代,并且在伴随立体反转的情况下仍然保持该系列的高抑制活性,这一发现使暴露特性得以快速优化。化合物33对基因型-1a和-1b复制子的EC50值分别为50和9 pM,临床前物种的口服生物利用度为38-108%。化合物33为NS5A复制复合体抑制剂提供了临床概念验证,最近在日本寻求监管机构批准将其与NS3/4A蛋白酶抑制剂asunaprevir一起上市,用于治疗HCV基因型1b感染。
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