新型N-(1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮平-6基)吡啶-3-羧酰胺的合成及结构亲和关系，具有强的5-羟色胺- ht3和多巴胺D2受体拮抗活性。
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广川Y，藤原I，铃木K，原田H，吉川T，吉田N，加藤S
新型N-(1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮平-6基)吡啶-3-羧酰胺的合成及结构亲和关系，具有强的5-羟色胺- ht3和多巴胺D2受体拮抗活性。
中华医学化学杂志2003年2月27日;46(5):702-15。
- PubMed ID
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12593651 (PubMed视图］
- 摘要
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从相应的苯甲酰胺5中制备了一系列结构原始的N-(1-乙基-4-甲基六氢-1,4-二氮平-6-基)吡啶-3-羧酰胺，并分别使用大鼠纹状体和大鼠皮质膜对其与多巴胺D(2)和血清素5- ht(3)受体的结合亲和力进行了评估。许多合成的吡啶-3-羧酰胺对5-羟色胺(3)受体具有纳摩尔结合亲和力，对多巴胺D(2)受体具有中度至高度结合亲和力。在吡啶环的5位和6位分别引入亲脂性更强的溴原子和甲胺基，增强了多巴胺D(2)受体的亲和力，同时保持了强大的5-羟色胺ht(3)受体结合亲和力。根据结构亲和力关系，5-溴-2-甲氧基-6-甲基氨基吡啶-3-羧酰胺53被选为最有希望的产物，表现出对两种受体的高结合亲和力。化合物53对多巴胺D(2)和5-羟色胺5-羟色胺(3)受体的亲和力远强于甲氧氯普胺(多巴胺D(2)受体;23.3 nM vs 444 nM, 5-羟色胺(3)受体;0.97 nM vs 228 nM)。外消旋体53的光学拆分带来了药理学特征的巨大变化，(R)-53对多巴胺D(2)和5-羟色胺5-羟色胺(3)受体都表现出很强的亲和力，而相应的(S)-53对5-羟色胺ht(3)受体结合有很强的亲和力，对多巴胺D(2)受体结合有中等的亲和力。对(R)-53的x射线晶体学研究揭示了两个能量稳定的构象的存在，就像两个镜像。这可能解释了(R)-53对多巴胺D(2)和5-羟色胺ht(3)受体的高亲和力。 Pharmacologically, (R)-53 [AS-8112] showed a potent antagonistic activity for both the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(3) receptors in vivo tests and dose-dependently inhibited both the incidence and frequency of emetic episodes induced by cisplatin (ferrets) and morphine (dogs) with ID(50) values of 27.1 microg/kg, po and 136 microg/kg, po, respectively. On the basis of this pharmacological profile, (R)-53 is now under further investigation as a potential broad antiemetic agent.