机制丧失功能的人血管生成素变体涉及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
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Padhi AK, Kumar H, Vasaikar SV, Jayaram B,戈麦斯J
机制丧失功能的人血管生成素变体涉及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
《公共科学图书馆•综合》。2012;7 (2):e32479。doi: 10.1371 / journal.pone.0032479。Epub 2012年2月27日。
- PubMed ID
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22384259 (在PubMed]
- 文摘
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背景:基因突变编码区域的血管生成素(ANG)基因被发现患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。血管生成的能力的丧失和神经退化结果(ANG蛋白质编码)。在这项工作中,我们进行广泛的分子动力学(MD)模拟野生型和与疾病相关的ANG变异背后的机制,阐明ribonucleolytic活动和核易位活动的损失,血管生成所需的功能。方法/主要结果:MD模拟进行研究的催化部位和核结构和动态差异定位信号之间残留WT-ANG(野生型ANG)和六个突变体。变体K17I、S28N P112L和V113I证实与ALS协会,而T195C和A238G单核苷酸多态性(SNPs)编码分别L35P和K60E突变体,尚未与ALS。我们的结果表明,K17I ribonucleolytic活动是由构象引起的损失交换催化His114残留的99度。核易位S28N活动和P112L的损失是由变化引起的残留的折叠(31)存款准备金率(33),导致减少溶剂可及表面区域(莎莎)。因此,我们预测,V113I将展品损失的血管生成属性失去核易位活动和L35P失去ribonucleolytic活动和核易位的活动。没有推断为K60E功能损失。支持的MD模拟结果和分子对接研究氢键相互作用分析。 CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Conformational switching of catalytic residue His114 seems to be the mechanism causing loss of ribonucleolytic activity and reduction in SASA of nuclear localization signal residues (31)RRR(33) results in loss of nuclear translocation activity in ANG mutants. Therefore, we predict that L35P mutant, would exhibit loss of angiogenic functions, and hence would correlate with ALS while K60E would not show any loss.