癌症相关的IDH1突变产生2-hydroxyglutarate。
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癌症相关的IDH1突变产生2-hydroxyglutarate。
自然。2009年12月10日,462 (7274):739 - 44。doi: 10.1038 / nature08617。Epub。
- PubMed ID
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19935646 (在PubMed]
- 文摘
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突变酶胞质异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)是一个主要的共同特征子集的主要人类大脑癌症。这些突变发生在一个单一的IDH1活性部位的氨基酸残基,导致损失的酶催化异柠檬酸转换成alpha-ketoglutarate的能力。然而,只有一个复制基因突变的肿瘤,提高突变的可能性不会导致一个简单的功能丧失。在这里,我们表明,癌症相关的IDH1突变导致新酶的催化能力NADPH-dependent减少alpha-ketoglutarate R (-) 2-hydroxyglutarate (2 hg)。结构研究表明,当132年精氨酸突变组氨酸,残留活性部位的转移产生结构性变化符合减少氧化脱羧的异柠檬酸和收购alpha-ketoglutarate转换为2 hg的能力。2 hg的过度积累已被证明导致恶性脑瘤的风险升高2先天性hg患者新陈代谢。同样,在人类恶性胶质瘤窝藏IDH1突变,我们发现2 hg的显著水平升高。这些数据表明存在IDH1突变导致的生产onco-metabolite 2 hg,并表明,体内多余的2 hg积累有助于形成和神经胶质瘤的恶性发展。