从多个配体络合物结构洞察布鲁顿酪氨酸激酶的构象灵活性。
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Kuglstatter A、Wong A、Tsing S、Lee SW、Lou Y、Villasenor AG、Bradshaw JM、Shaw D、Barnett JW、Browner MF
从多个配体络合物结构洞察布鲁顿酪氨酸激酶的构象灵活性。
蛋白质科学2011 Feb;20(2):428-36。doi: 10.1002 / pro.575。
- PubMed ID
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21280133 (查看PubMed］
- 摘要
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布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在B细胞受体信号转导中起着关键作用，被认为是治疗淋巴瘤和炎症疾病的有前途的药物靶点。我们已经确定了BTK激酶结构域与六种不同化学类别的抑制剂复合物的x射线晶体结构。结合抑制剂稳定了五种不同的BTK蛋白构象，提供了对Gly-rich loop、螺旋C、DFG序列和激活环的结构灵活性的深入了解。构象变化的发生与激活环磷酸化无关，与Src同源2激酶结构域连接子中结构不变的WEI基序无关。观察到两种新的活化环构象和一种非典型的DFG构象代表BTK的独特的不活跃状态。激活环内的两个区域显示在3(10)-和α -螺旋之间进行结构转换，其中一个区域塌陷到腺苷-5'-三磷酸结合袋中。描述了在药理学上重要的ddf -out构象中与II型激酶抑制剂结合的一个Tec激酶家族成员的第一个晶体结构。观察到的不同蛋白质构象为BTK的结构灵活性、其调控的分子基础和特定抑制剂的基于结构的设计提供了深刻的见解。