结构研究生物活性化合物。30.晶体结构和分子建模研究卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶辅助因子复杂的选项卡,一个高度选择性antifolate。
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科迪V,陈D, Galitsky N,爱你D,勒夫特小,Pangborn W,女王科幻,劳顿,史蒂文斯MF
结构研究生物活性化合物。30.晶体结构和分子建模研究卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶辅助因子复杂的选项卡,一个高度选择性antifolate。
生物化学。2000年4月4日,39 (13):3556 - 64。
- PubMed ID
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10736154 (在PubMed]
- 文摘
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NADPH的三元复杂的晶体结构的antifolate [2, 4-diamino-5 -反向问题mark3 - [3 - (2-acetyloxyethyl) 3-benzyltriazen-1-yl] 4 -chloroph enyl反向问题mark-6-ethylpyrimidine)(选项卡,1)和卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶(pcDHFR),精制2.1一项决议,显示选项卡绑定类似于抗甲氧苄氨嘧啶和甲氨蝶呤。这些数据还显示多个绑定几何构象的选项卡的两个首选方向acetyloxy和苄组,结果从一个180度旋转N2-N3 triazenyl债券。甲基acetyloxy和苄基环的标签探针大的疏水区域p-aminobenzoyl叶酸结合口袋的活性部位,特别是Phe69附近的地区,这是独一无二的pcDHFR序列。这些结果证实分子建模之前调查的绑定选项卡pcDHFR确认四个低能绑定几何图形,两个涉及旋转终端N (2) - N (3) triazenyl连杆和两个涉及atropisomerism关键pyrimethamine-phenyl债券。主要差异的分子动力学(MD)模型,观察到晶体复杂源于小构象变化在活性位点残基的能量最小化。然而,两个MD模型acetyloxy和苄基环组在地区之间的活性部位cofactor-binding地区和p-aminobenzoyl叶酸的口袋里;一个从来没有观察到任何DHFR简报晶体结构。这些酶表面和附近的矫形器与溶剂相互作用可能不是观察到由于特定的氢键与酶的损失。高物种pcDHFR选择性的选项卡可以配体的灵活性,使多个绑定的结果方向酶活性部位。进一步修改acetyloxy区域的选项卡可以增加其强度和选择性pcDHFR。