基于结构的酶抑制剂设计:建模研究和卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶的晶体结构分析三元复杂PT653和NADPH。
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科迪V, Galitsky N,勒夫特小,Pangborn W, Rosowsky,女王科幻
基于结构的酶抑制剂设计:建模研究和卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶的晶体结构分析三元复杂PT653和NADPH。
Acta Crystallogr D Crystallogr杂志。2002年6月,58 (Pt 6 Pt 2): 946 - 54。2002年5月29日Epub。
- PubMed ID
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12037296 (在PubMed]
- 文摘
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结构数据报告为N - (2, 4-diaminopteridin-6-yl) methyldibenz [b, f] azepine (PT653),基于结构的一个例子与21-fold选择性抑制剂设计卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶(pcDHFR)相对于大鼠肝脏二氢叶酸还原酶(rlDHFR)。这些数据测试的假设2,4-diaminopteridines笨重的N, N-diarylaminomethyl侧链在6-position可以更好的融入更大的活性部位pcDHFR比在哺乳动物DHFR。NADPH的三元复杂的晶体结构,PT653 pcDHFR,精炼到2.4一项决议,显示PT653绑定在一个不同的方向比预测建模研究报道之前[Rosowsky et al。(1999), j .地中海。化学42岁,4853 - 4860]。这些晶体数据显示,相比pteridine-ring平面倾斜观测的晶体结构pcDHFR甲氨蝶呤(MTX) NADPH三元复杂的用作模板模型PT653绑定。由于这个倾斜,dibenzoazepine环势必深入pcDHFR p-aminobenzoyl叶酸结合口袋,从而缓解分子间的密切接触者的预测建模数据。迄今为止最重大的结构性变化,但在大小更微妙的,是1.2的ligand-induced构象转变的抑制剂残留在螺旋61 - 66 c。另一个主要影响是解除短螺旋段涉及循环47有不同的构象观察其他pcDHFR复合物(科迪et al。(1999),生物化学,38岁,4303 - 4312]。有利pcDHFR选择性PT653可能由于ligand-induced适合大型疏水性dibenzazepine戒指它占据了地区的酶活性部位不受到其他抗,并利用序列和人类和pcDHFR构象结构之间的差异。这些数据表明,疏水类似物可以作为铅化合物的设计更pcDHFR-selective抗。酶抑制数据还显示,PT653 102倍选择性刚地弓形虫(tg)相对于rlDHFR DHFR。Homology-modeling tgDHFR结构的研究表明,不同的配体结合取向和酶序列可能为tgDHFR影响PT653增强选择性的。