分析喹唑啉和pyrido [2, 3 - d]嘧啶N9-C10 reversed-bridge抗在复杂和NADP +和卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶
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科迪V, Galitsky N,勒夫特小,Pangborn W,女王科幻,Gangjee A
分析喹唑啉和pyrido [2, 3 - d]嘧啶N9-C10 reversed-bridge抗在复杂和NADP +和卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶
Acta Crystallogr D Crystallogr杂志。2002年9月,58 (Pt 9): 1393 - 9。Epub 2002年8月23日。
- PubMed ID
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12198294 (在PubMed]
- 文摘
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两三元复合物的结构研究卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶(pcDHFR)代数余子式辅酶ii(+)和强效抗的N9-C10 reversed-bridge抑制剂2,4-diamino-6 - [N - (2 ', 5 ' -dimethoxybenzyl) -N-methylamino]喹唑啉(1)和其3 ',5 ' -dimethoxypyrido [2, 3 - d]嘧啶模拟(2)。数据单斜晶体精制1.90解决复杂了(1)(R = 0.178)和2.1解决复杂的(2)(R = 0.193)。的影响N9-C10 reversed-bridge几何扭曲桥从共面pyrido [2, 3 - d]嘧啶或喹唑啉环系统和扭曲的C10亚甲基构象向偏转构象。这种变化也会影响methoxybenzyl环的构象,它远离反式位置移动。这种变化的地方5 '甲氧基组内更深的疏水口袋由Ile65 Pro66和Phe69 pcDHFR活跃的站点。这些结果还揭示了第一次观察到的一个不寻常的构象reversed-bridge几何(C5-C6-N9-C10扭转角)antifolate(2),电子密度一致的存在两个模型(矫形器2 - 1和2 - 2),反转N9的几何。的四个例子N9-C10 reversed-bridge抗聚集在两个构象,喹唑啉的结构(1)类似于之前报道的2 ',5 ' -dimethoxypyrido [2, 3 - d]嘧啶模拟(3)。(2)的两个矫形器不同于这些和彼此的twisted-bridge几何结果dimethoxybenzyl环占据相同的构象空间。构象异构体2 - 2还N9-C10逆转桥垂直于pyrido [2, 3 - d]嘧啶平面,与gauche-trans构象通常观察到。由于这些变化,N9甲基探针构象空间的活性部位通常不被antifolate结构。N9的构象异构体2 - 2甲基对守恒Leu25密切接触者以及烟酰胺羟基O原子的核糖和Ser64,而其他三个reversed-bridge矫形器使弱疏水性接触Ile123, Thr61 Ile65。 These antifolates are ten times more selective for pcDHFR than the C9-N10 bridge parent trimetrexate. However, pyrido[2,3-d]pyrimidines (2) and (3) are three times more selective for pcDHFR than quinazoline (1) is for rat liver DHFR. These data suggest that the loss of hydrogen-bonding interactions with N8 is more important to potency than the interactions of the methoxybenzyl substituents.