洞察DHFR交互:分析卡氏肺孢子虫和老鼠DHFR复合物与NADPH和两个高的5 - (omega-carboxy (alkyloxy)甲氧苄氨嘧啶衍生物显示构象相关活动和小说平行环堆积相互作用。
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科迪V, J,步伐Chisum K, Rosowsky
洞察DHFR交互:分析卡氏肺孢子虫和老鼠DHFR复合物与NADPH和两个高的5 - (omega-carboxy (alkyloxy)甲氧苄氨嘧啶衍生物显示构象相关活动和小说平行环堆积相互作用。
蛋白质。2006年12月1日,65 (4):959 - 69。
- PubMed ID
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17019704 (在PubMed]
- 文摘
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结构数据报告两个高度有效的抗,2,4-diamino-5 - [3 ', 4 ' -dimethoxy-5”——(5-carboxy-1-pentynyl)] benzylpyrimidine (PY1011),与5000倍的选择性卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶(pcDHFR),相对于大鼠肝脏DHFR,和2,4-diamino-5 - [2-methoxy-5 - (4-carboxybutyloxy)苄]嘧啶(PY957), 80倍pcDHFR选择性。所报道的NADPH三元复合物晶体结构与PY957和pcDHFR精制2.2决议;PY1011和pcDHFR精制2.0决议;PY1011和鼠标DHFR (mDHFR),精制2.2解决方案。这些结果表明,这些抑制剂的omega-carboxyalkyloxy侧链的羧酸盐形成离子相互作用的守恒的Arg衬底绑定DHFR口袋里。这些数据表明,增强的抑制活性PY1011 PY957相比,在一定程度上,由于良好的接触Phe69 pcDHFR的抑制剂的亚甲基碳侧链所面向的三键1-pentynyl侧链。这些联系人不存在PY957 pcDHFR复杂,或PY1011 mDHFR复杂。mDHFR网站结构的Phe69 pcDHFR Asn64占领。这些数据还显示偏爱一种不同寻常的平行环叠加Tyr35之间的相互作用的活性部位螺旋和Phe199 c端β片pcDHFR和Tyr33和Phe179 mDHFR无关的配体。独特His174-His187平行环堆积相互作用也被观察到只有在pcDHFR的结构。 These ring stacking interactions are rarely found in any other protein families and may serve to enhance protein stability.