发现aminopyridine-based细菌enoyl-ACP还原酶抑制剂(FabI)。
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米勒WH,来自马,纽兰KA Uzinskas,伯吉斯WJ, Heerding哒,元CC,女士,佩恩DJ, Rittenhouse科幻,摩尔TD,皮尔森SC,贝瑞V, DeWolf我们小,凯勒点,Polizzi BJ,邱X,詹森,霍夫曼WF
发现aminopyridine-based细菌enoyl-ACP还原酶抑制剂(FabI)。
J地中海化学。2002年7月18日,45 (15):3246 - 56。
- PubMed ID
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12109908 (在PubMed]
- 文摘
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细菌enoyl-ACP还原酶(FabI)催化的每个周期的最后一步细菌脂肪酸生物合成和是一个有吸引力的目标发展的新的抗菌药物。我们努力识别强,选择性FabI抑制剂开始筛选葛兰素史克公司专有的化合物收集,确定几个金黄色葡萄球菌FabI的小分子抑制剂。通过迭代的组合药物化学和x射线晶体结构的基础设计,其中的一个导致了小说9氨基吡啶衍生物,较低的微摩尔的抑制剂的FabI金黄色葡萄球菌(IC (50) = 2.4 microM)和流感嗜血杆菌(IC (50) = 4.2 microM)。化合物9具有良好的体外抗菌活性对一些生物,包括金黄色葡萄球菌(麦克风= 0.5 microg /毫升),并有效的体内金黄色葡萄球菌腹股沟脓肿感染大鼠模型。通过FabI overexpressor和高分子合成研究,9的作用方式已经被证实是通过抑制FabI脂肪酸生物合成的抑制作用。综上所述,这些研究结果支持FabI作为有效抗菌目标并展示的潜力小分子FabI抑制剂用于治疗细菌感染。