三元MTX的x射线结构。炭疽二氢叶酸还原酶的NADPH复杂:dual-site抑制剂的药效团的设计。
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公元前贝内特,Wan Q, Ahmad MF,兰甘过世P Dealwis CG
三元MTX的x射线结构。炭疽二氢叶酸还原酶的NADPH复杂:dual-site抑制剂的药效团的设计。
166年5月,J结构生物学观点》2009 (2):162 - 71。
- PubMed ID
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19374017 (在PubMed]
- 文摘
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生物恐怖主义的原因和耐药性,必须识别和开发新的分子点对炭疽的干预。二氢叶酸还原酶(DHFR)是一种高度保守的酶和一个既定目标在许多物种为各种不同的化疗方案。最近,炭疽杆菌的晶体结构DHFR (baDHFR)与甲氨蝶呤(MTX)是确定复杂,结构的基础上,建议了药物设计策略针对substrate-binding站点。然而,小收集关于NADPH的结合位点,代数余子式负责氢化物转移催化机理。在目前的研究中,x射线晶体学在100 K是用来确定baDHFR的结构在复杂与MTX和NADPH。尽管NADPH绑定模式几乎是相同的,在其他DHFR三元复杂的结构,腺嘌呤一半采用off-plane倾斜近90度,这个方向是由氢键稳定功能守恒的Arg残留。结合位点的比较,关注这一地区,baDHFR和人类酶之间讨论,针对设计species-selective疗法。事实上,三元模型,提炼到2.3一项决议,为测试提供了一个精确的模板识别的可行性dual-site抑制剂,目标化合物基质和cofactor-binding网站。与三元模型,使用计算机方法,几种化合物被确定有可能形成关键键接触衬底和cofactor-binding网站。最终,两个结构不同的化合物被证实抑制baDHFR microM浓度较低。 The apparent Kd for one of these, (2-(3-(2-(hydroxyimino)-2-(pyridine-4-yl)-6,7-dimethylquinoxalin-2-yl)-1-(pyridin e-4-yl)ethanone oxime), was measured by fluorescence spectroscopy to be 5.3 microM.