MCEE基因的纯合无义突变和siRNA对甲基丙二酰辅酶a表素酶表达的抑制:轻度甲基丙二酸尿的新原因。

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Dobson CM, Gradinger A, Longo N, Wu X, Leclerc D, Lerner-Ellis J, Lemieux M, Belair C, Watkins D, Rosenblatt DS, Gravel RA

MCEE基因的纯合无义突变和siRNA对甲基丙二酰辅酶a表素酶表达的抑制:轻度甲基丙二酸尿的新原因。

Mol Genet Metab, 2006 Aug;88(4):327-33。Epub 2006 5月11日。

PubMed ID

16697227 (PubMed视图

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摘要

甲基丙二酰辅酶a外聚酶(MCE)催化D-和l-甲基丙二酰辅酶a在负责降解支链氨基酸、奇链长脂肪酸和其他代谢物的途径中的相互转化。尽管在MCE(丙酰辅酶a羧化酶)上游和MCE(腺苷钴胺依赖甲基丙二酰辅酶a突变酶)下游的酶促步骤中发生代谢紊乱，但尚未描述影响MCE本身的致病突变。一名患者，以前被确定为属于维生素B12疾病的cblA互补组，但缺乏受影响的基因突变，MMAA，被检测为MCEE基因突变。与对照组相比，患者的成纤维细胞具有正常水平的腺钴胺素，而其他cblA细胞株通常具有降低水平的辅助因子。此外，该患者的甲基丙二酸尿比通常观察到的cblA患者更轻。序列分析发现患者MCEE中c.139C>T (p.R47X)突变为纯合子，PCR产物限制性消化证实。一个兄弟姐妹，也有轻度甲基丙二酸尿，是纯合子的突变。父母和另一个兄弟姐妹都是杂合的。邻近插入多态性c.41-160_161insT在双亲中均为杂合，显示突变等位基因的野生型配置。为了评估分离的MCE缺陷对培养细胞的影响，用含有mcee特异性小干扰RNA (siRNA)的可选载体转染HeLa细胞以抑制基因表达。 The reduced level of MCEE mRNA resulted in the reduction of [14C]-propionate incorporation into cellular macromolecules. However, siRNA only led to a small reduction in pathway activity, suggesting that previously postulated non-enzymatic conversion of D- to L-methylmalonyl-CoA may contribute to some flux through the pathway. We conclude that the patient's MCEE defect was responsible for the mild methylmalonic aciduria, confirming a partial requirement for the enzymatic activity in humans.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
维生素b12	甲基丙二酸尿A型蛋白，线粒体	蛋白质	人类	未知的	粘结剂	细节