多胺氧化酶抑制剂结合和催化的结构基础。
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Binda C, Angelini R, Federico R, Ascenzi P, Mattevi A
多胺氧化酶抑制剂结合和催化的结构基础。
生物化学。2001 3月6日;40(9):2766-76。
- PubMed ID
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11258887 (查看PubMed］
- 摘要
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多胺氧化酶(PAO)对亚精胺和精胺的二级氨基进行fad依赖性氧化，是多胺分解代谢的关键反应。PAO的活性位点由一个30a长的u型催化通道组成，其最内侧位于黄素环的前面。为了深入了解PAO底物的特异性和胺氧化机制，我们研究了玉米PAO在还原态和与三种不同抑制剂(瓜嗪丁、1,8-二氨基辛烷和N(1)-乙基-N(11)-[(环庚基)甲基]-4,8-二氮十一烷(CHENSpm)复配时的晶体结构。在还原状态下，异alloxazine环及其周围残基的构象与氧化酶的构象一致。只有Lys300离开黄素，以补偿还原时发生的辅因子质子化的变化。PAO的结构。抑制剂配合物揭示了抑制剂与PAO催化通道之间的精确匹配。抑制剂结合不涉及任何蛋白质构象变化。这种锁-键结合也发生在与CHENSpm的配合物中，它与黄素N5原子形成共价加成。酶复合体的比较提示了抑制的“失位”机制，在这种机制中，抑制物的二级氨基没有适当地与黄素对齐，从而允许氧化。 Except for the Glu62-Glu170 pair, no negatively charged residues are involved in the recognition of substrate and inhibitor amino groups, which is in contrast to other polyamine binding proteins. This feature may be exploited in the design of drugs specifically targeting PAO.