Migalastat

识别

总结

Migalastat是一种α -半乳糖苷酶A伴侣蛋白，用于治疗具有适应性半乳糖苷酶α基因(GLA)变体的Fabry病。

品牌名称

Galafold

通用名称

Migalastat

DrugBank加入数量

DB05018

背景

法布里病是一种罕见的进行性遗传疾病，其特征是GLA基因缺陷，导致α -半乳糖苷酶a (α - gal a)缺乏。^{标签，6，3.，2}．这种酶负责分解糖鞘脂底物，当法布里病患者缺乏这种底物时，就会在血管、肾脏、神经、心脏和其他器官中积聚^{标签，6，3.，4}．在美国，据估计有超过3000人患有法布里病，估计超过50%的确诊患者目前没有得到治疗^3.．

Migalastat(在Amicus Therapeutics的品牌名称Galafold下批准和销售)随后是alpha-Gal A的口服药物伴侣，用于治疗具有可耐受GLA变体的成人Fabry病^{标签，6，3.，4}．在这些患者中，migalastat通过稳定机体自身功能失调的α - gal A酶来清除累积的糖鞘磷脂疾病底物^{标签，6，3.，4}．据估计，在全球范围内，大约35 - 50%的Fabry患者可能有可耐受的GLA变异，可以用migalastat治疗^3.．

考虑到法布里病的罕见性和可从米加司他治疗中受益的法布里病患者的比例，Amicus Therapeutics的品牌名称Galafold是使用加速批准途径批准的，根据该途径，FDA可以批准药物用于未满足医疗需求的严重疾病，并显示出某种药物具有一定的效果，有可能对患者产生临床效益^{标签，6，3.，4}．需要进一步的研究来验证和描述Galafold的临床益处，主办方将在成人Fabry病中进行Galafold的确认性临床试验^{标签，6，3.，4}．

此外，Galafold还被授予优先审查称号，根据该称号，FDA的目标是在申请提交后6个月内对申请采取行动，如果该机构确定该药物如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病方面比现有的治疗方法有显著改善^标签，6．Galafold还获得了孤儿药称号，这为帮助和鼓励罕见疾病药物的开发提供了激励^标签，6．

截至2018年8月，Amicus Therapeutics的品牌名称Galafold下的migalastat目前已在澳大利亚、加拿大、欧盟、以色列、日本、韩国、瑞士和美国获得批准。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

类似的结构

重量: 平均:163.1717
单一同位素的:163.084457909
化学公式: C₆H₁₃没有₄

同义词

1-Deoxygalactonojirimycin
1-Deoxygalactostatin
Migalastat

药理学

指示

米加司他是一种α -半乳糖苷酶A (α -gal A)药理伴侣，适用于长期治疗16岁及以上确诊为法布里病(α -半乳糖苷酶A缺缺症)和可耐受半乳糖苷酶α基因(GLA)突变/变异的成人和青少年，根据体外试验数据^标签，6．

基于肾脏间质毛细血管细胞球蛋白三酰神经酰胺(KIC GL-3)底物的减少，美国FDA在加速批准下批准了该适应症^标签．美国FDA对该适应症的继续批准可能取决于正在进行的验证性试验中临床疗效的验证和描述^标签．

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

法布瑞氏症

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

总的来说，在2期药效学试验中使用米加拉他治疗的患者导致了白细胞中内源性α -半乳糖苷酶(α -gal A)活性的增加，以及大多数患者的皮肤和肾脏^标签，6．在耐药半乳糖苷酶α基因(GLA)突变的患者中，尿中和肾间质毛细血管中globotriaosyl神经酰胺(GL-3)水平趋于降低^标签，6．

的作用机制

法布里病是一种进行性x连锁溶酶体积存症，男性和女性均有发病^标签，6．Fabry致病突变发生在半乳糖苷酶α (GLA)基因中，并导致糖鞘脂底物(GL-3和溶酶- gb3)代谢所需的溶酶体酶α -半乳糖苷酶a (alpha- gala)的缺乏^标签，6．因此，alpha-Gal A活性的降低与糖鞘脂底物在脆弱器官和组织中的逐渐积累有关，这最终导致与Fabry病相关的发病率和死亡率^标签，6．

某些GLA突变可以导致alpha-Gal A的异常折叠和不稳定突变形式的产生^标签，6．Migalastat随后是一种药理学伴侣，旨在选择性和可逆地与α - gala的某些突变形式的活性位点具有高亲和力，这些突变形式的基因型被称为适应性突变^标签，6．这种migalastat结合稳定了内质网中alpha-Gal A的突变形式，并促进它们正确地运输到溶酶体^标签，6．一旦进入溶酶体，并被较低的pH值和较高浓度的相关糖鞘脂底物所包围，migalastat就会从α - gal A中解离，从而恢复α - gal A的活性，导致糖鞘脂的分解，如gloglotriaosyl神经酰胺(GL-3)和gloglotriaosyl鞘氨甘氨酸(lysog3)，因为alpha-Gal A变体仍然保持酶活性^标签，6．

对migalastat治疗有效和无效的GLA突变定期在医疗保健提供者容易访问的网站上进行维护和更新^标签，6．

目标	行动	生物
UAlpha-galactosidase一	不可用	人类

吸收

吸收主要发生在肠道²单次口服150mg盐酸米加司他剂量或单次2小时150mg静脉输注的绝对生物利用度(AUC)约为75%^标签，6．单次口服150 mg盐酸咪加司他溶液后，血浆浓度达到峰值的时间约为3小时^标签，6．血浆米伽司他暴露(AUC0-∞)和Cmax显示，盐酸米伽司他口服剂量从50 mg增加到1250 mg时，剂量成比例增加^标签，6．

与禁食状态相比，米加司他与高脂餐、高脂餐或清淡餐前1小时或清淡餐后1小时同时服用，米加司他的平均总暴露量(AUC0-∞)显著降低37%至42%，平均米加司他暴露峰值(Cmax)显著降低15%至40%^标签，6．

的体积分布

在健康志愿者中，咪加司他单次口服剂量(盐酸咪加司他25-675毫克)上升后的分布量(Vz/F)在77至133 L之间，表明咪加司他在组织中分布良好，大于全身水分(42升)。^标签，6．

蛋白结合

给药浓度在1 ~ 100 uM范围内的[14C]-盐酸米加司他后，未检测到血浆蛋白结合^标签，6．

新陈代谢

根据体内数据，咪加司他是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(也称为UGT或udptt)的底物，是一种次要的消除途径^标签，6．米加司他在体外不是p -糖蛋白(P-gP)的底物，而且被认为不太可能与细胞色素P450s发生药物-药物相互作用^标签，6．一项在健康男性志愿者中使用150 mg [14C]-盐酸咪加司他的药代动力学试验显示，血浆中99%的放射标记剂量由不变的咪加司他(77%)和3种脱氢o -葡糖苷酸结合代谢物M1、M2和M3(13%)组成。^标签，6．约9%的总放射性未分配^标签，6．

路线的消除

在健康男性志愿者中进行的一项药代动力学试验显示，使用150 mg [14C]-盐酸米加司他，分别有约77%和20%的放射性标记剂量在尿液和粪便中被回收^标签，6．

半衰期

米加司他的平均消除半衰期(t1/2)约为3 ~ 5小时^标签，6．

间隙

随着单次口服剂量的上升(盐酸米加司他25-675 mg)，没有发现清除率的趋势，CL/F)。在150 mg剂量下，CL/F约为11 ~ 14升/小时^标签，6．

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

了解更多

利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

了解更多

毒性

在6个月的安慰剂对照、双盲临床研究阶段中，米加司他最常见的不良反应(≥10%)为头痛、鼻咽炎、尿路感染、恶心和发热^标签，6．

如果过量，建议一般的医疗护理^标签，6．头痛和头晕是最常见的不良反应报告的剂量米伽司他高达1250 mg和2000 mg^标签，6．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

药物	交互
整合药物之间软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦可降低米加司他的排泄率，导致血清水平升高。
Aceclofenac	醋酸氯芬酸可降低米加司他的排泄率，导致血清水平升高。
Acemetacin	阿西美辛可降低米加司他的排泄率，导致血清中米加司他的水平升高。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚可能降低米加司他的排泄率，从而导致血清水平升高。
乙酰唑胺	乙酰唑胺可能增加米加司他的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。
乙酰水杨酸	乙酰水杨酸可降低米加司他的排泄率，导致血清水平升高。
Aclidinium	咪加司他可降低阿克立定的排泄率，从而提高血清中阿克立定的水平。
Acrivastine	咪加司他可能降低吖伐他汀的排泄率，从而导致血清中吖伐他汀水平升高。
无环鸟苷	阿昔洛韦可降低米加司他的排泄率，导致血清水平升高。
阿德福伟	阿德福韦酯可降低米加司他的排泄率，导致血清水平升高。

确定潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

获取严重程度评级、描述和管理建议。

了解更多

食物相互作用

每天在同一时间服用。
饿着肚子。服用米加司他前后至少两小时内不要进食。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
剂量、剂型、标签、给药途径和销售期限。

现在访问

获取全球10多个地区的药品信息。

现在访问

产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Migalastat盐酸盐	CLY7M0XD20	75172-81-5	ZJIHMALTJRDNQI-OLALXQGDSA-N

国际/其他品牌

Amigal

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束
Galafold	胶囊	123毫克/ 1	口服	Amicus Therapeutics美国有限责任公司	2018-08-10	不适用
Galafold	胶囊	123毫克	口服	Amicus疗法欧洲有限公司	2020-12-22	不适用
Galafold	胶囊	123毫克	口服	法庭之友疗法	2018-01-15	不适用

类别

ATC代码

A16AX14——Migalastat

药物类别

化学分类所提供的Classyfire

描述: 这种化合物属于哌啶类有机化合物。这些化合物含有哌啶环，这是一个饱和脂肪六元环，有一个氮原子和五个碳原子。
王国: 有机化合物
超类: Organoheterocyclic化合物
类: 哌啶
子课: 不可用
直接父: 哌啶
选择父母: 二级醇/1, 2-aminoalcohols/多元醇/二烃基胺/Azacyclic化合物/主要醇/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品
基: 1, 2-aminoalcohol/酒精/脂肪族heteromonocyclic化合物/胺/Azacycle/碳氢化合物的衍生物/有机氮的化合物/有机氧化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物
分子框架: 脂肪族heteromonocyclic化合物
外部描述符: 不可用

受影响的生物

人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII: C4XNY919FW
化学文摘号: 108147-54-2
InChI关键: LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N
InChI: InChI = 1 s / C6H13NO4 c8-2-3-5 (10) 6 (11) 4 (9) 1-7-3 / h3-11H 1-2H2 / t3 -, 4 + 5 + 6 - m1 / s1
国际命名: (2 r, 3 s, 4 r, 5 s) 2 -(羟甲基)piperidine-3 4 5-triol
微笑: OC (C@H) 1数控[C@H] (O) [C@@H] (O) [C@H] 1 O

参考文献

合成参考

专利US20180208955A1:咪加司他的微生物合成方法(https://patents.google.com/patent/US20180208955A1/en)

一般引用

Warnock DG, Bichet DG, Holida M, Goker-Alpan O, Nicholls K, Thomas M, Eyskens F, Shankar S, Adera M, Sitaraman S, Khanna R, Flanagan JJ, Wustman BA, Barth J, Barlow C, Valenzano KJ, Lockhart DJ, Boudes P, Johnson FK:口服HCl Migalastat导致Fabry患者与注入的乙酰半乳糖苷酶联合使用时，全身暴露和组织活性α -半乳糖苷酶A水平升高。PLoS One. 2015 Aug 7;10(8):e0134341。doi: 10.1371 / journal.pone.0134341。eCollection 2015。［文章］
米加司他治疗法布里病:Sunder-Plassmann G.， Schiffmann R.，和Nicholls K. [链接］
Amicus Therapeutics新闻稿:FDA批准Galafold™(migalastat)用于治疗某些成人Fabry病[链接］
FDA批准Galafold (migalastat)用于治疗法布里病[链接］
专利US20180208955A1:咪加司他的微生物合成方法[文件］
Migalastat EMA标签[文件］

外部链接

PubChem化合物: 176077
PubChem物质: 347827704
ChemSpider: 153388
BindingDB: 50163440
RxNav: 2054252
ChEBI: 135923
ChEMBL: CHEMBL110458
锌: ZINC000001636704
PDBe配体: DGJ
维基百科: Migalastat

PDB项

3 s5y/官3/3 tv8/4 cu8/4 d1j/4 do5/4 fn/4 ufm/6,/6 tsh.．.

显示一个

FDA的标签

下载 (1.3 MB)

化学物质

下载 (72.5 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	法布瑞氏症	1
3.	完成	治疗	法布瑞氏症	4
3.	没有招聘	治疗	法布瑞氏症	1
3.	招聘	治疗	法布瑞氏症	1
3.	终止	治疗	法布瑞氏症	1
2	完成	治疗	法布瑞氏症	5
2	终止	治疗	法布瑞氏症	1
1	完成	治疗	法布瑞氏症	3.
不可用	积极不招聘	不可用	法布瑞氏症	1
不可用	批准用于市场营销	不可用	法布瑞氏症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	123毫克
胶囊	口服	123毫克/ 1
胶囊,涂	口服	150毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)
US9987263	没有	2018-06-05	2027-05-16
US9000011	没有	2015-04-07	2027-05-16
US8592362	没有	2013-11-26	2029-02-12
US9095584	没有	2015-08-04	2029-02-12
US9480682	没有	2016-11-01	2027-05-16
US9999618	没有	2018-06-19	2028-04-28
US10076514	没有	2018-09-18	2037-03-15
US10251873	没有	2019-04-09	2038-05-30
US10383864	没有	2019-08-20	2027-05-16
US10471053	没有	2019-11-12	2038-05-30
US10406143	没有	2019-09-10	2027-05-16
US10525045	没有	2020-01-07	2028-04-28
US10792278	没有	2020-10-06	2038-05-30
US10792279	没有	2020-10-06	2038-05-30
US10813921	没有	2020-10-27	2029-02-12
US10857141	没有	2020-12-08	2038-05-30
US10849890	没有	2020-12-01	2038-05-30
US10849889	没有	2020-12-01	2038-05-30
US10857142	没有	2020-12-08	2038-05-30
US10874657	没有	2020-12-29	2038-05-30
US10874655	没有	2020-12-29	2038-05-30
US10874656	没有	2020-12-29	2038-05-30
US10799491	没有	2020-10-13	2038-05-30
US10806727	没有	2020-10-20	2038-05-30
US10925866	没有	2021-02-23	2028-04-28
US11033538	没有	2021-06-15	2028-04-28
USRE48608	没有	2021-06-29	2029-02-12
US11241422	没有	2007-05-16	2027-05-16
US11234972	没有	2017-03-15	2037-03-15
US11278538	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11278537	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11278536	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11278539	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11278540	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11304940	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11357761	没有	2008-05-30	2028-05-30
US11357762	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11357763	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11357784	没有	2019-02-06	2039-02-06
US11389437	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11389436	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11357764	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11376244	没有	2018-05-30	2038-05-30
US11357765	没有	2018-05-30	2038-05-30

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	244 - 246	化学物质

预测性能

财产	价值	源
水溶度	511.0毫克/毫升	ALOGPS
logP	-2.2	ALOGPS
logP	-2.9	ChemAxon
日志	0．5	ALOGPS
pKa最强(酸性)	12.91	ChemAxon
pKa最强(基本)	8.06	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	5	ChemAxon
极地表面面积	92.95²	ChemAxon
可旋转键数	1	ChemAxon
折射性	36.57米^3.·摩尔^－1	ChemAxon
极化率	15.86^3.	ChemAxon
数量的戒指	1	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用