Enzalutamide

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总结

Enzalutamide是一种第二代雄激素受体抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感前列腺癌。

品牌名称

Xtandi

通用名称

Enzalutamide

药物库登录号

DB08899

背景

Enzalutamide是一种雄激素受体(AR)抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，包括转移性和非转移性。⁸它是FDA于2012年8月31日批准的第二代抗雄激素药物。^8，7虽然雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌的一线治疗方法，可以达到缓解，但产生耐药性是不可避免的，成为去势抵抗性前列腺癌。⁷直到最近，多西他赛是唯一可用的治疗转移性CRPC;然而，AR抑制剂已被开发用于更有针对性的治疗，尽管第一代AR抑制剂如比卡鲁胺并没有显著提高生存率。⁷第二代如enzalutamide更有效，因为与比卡鲁胺相比，enzalutamide对AR具有更高的亲和力，并且没有部分激动剂活性。^7，1

由于enzalutamide良好的药理特征，2007年7月启动了一期研究。相比于一种药物从临床前到临床研究的平均时间为10 - 15年，enzalutamide的开发速度相对较快。⁷

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Enzalutamide结构(DB08899)

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重量

平均:464.436
单一同位素的:464.093009286

化学公式

C₂₁H₁₆F₄N₄O₂年代

同义词

• Enzalutamida
• Enzalutamide

外部id

• MDV的3100
• mdv - 3100
• MDV3100

药理学

指示

Enzalutamide用于去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感前列腺癌的治疗。⁸

降低药物开发失败率

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相关条件

• 去势抵抗性前列腺癌
• 转移性去势敏感前列腺癌

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Enzalutamide是一种第二代抗雄激素药物，可阻断前列腺癌中雄激素和雄激素受体(AR)的活性。由于前列腺细胞的正常生理，AR活性与前列腺癌进展密切相关，为雄激素剥夺治疗(ADT)提供了理论基础。⁴然而，由于突变的积累，包括组成性活性突变、AR过表达、AR剪接变异体的改变，ADT开始后2-3年最终会产生耐药性。^5，1Enzalutamide因此被设计来利用这些突变。^3.对人前列腺癌细胞VCaP的体外实验表明，enzalutamide能抑制细胞生长并诱导细胞凋亡，而比卡鲁胺等抗雄激素则无此作用。^3.

前列腺癌患者的临床试验表明，enzalutamide可导致血清PSA降低至少12周，尽管这种反应可能是短暂的，从而导致enzalutamide耐药。^6，3.与安慰剂相比，接受enzalutamide治疗的患者死亡风险也降低了37%。²

作用机制

Enzalutamide是一种竞争性雄激素受体(AR)抑制剂，对雄激素信号通路具有三重抑制作用，但没有显著的AR激动剂活性。^9，1它抑制雄激素与其受体的结合，雄激素受体核易位，以及随后与染色体DNA相互作用以上调致癌基因。^1，2Enzalutamide与AR结合的亲和力比第一代抗雄激素如bicalutamide高5 - 8倍，仅比天然配体二氢睾酮低2-3倍。^3.分子对接表明enzalutamide与AR的配体结合域不同于bicalutamide。¹

目标	行动	生物
一个雄性激素受体	抑制剂	人类

吸收

中位Tmax为单剂量160 mg胶囊后1小时(0.5至3小时)，单剂量160 mg片剂后2小时(0.5至6小时)。⁹Enzalutamide在第28天达到稳定状态，其AUC相对于单次剂量累积约8.3倍。在稳态下，enzalutamide和n -去甲基enzalutamide的平均(%CV)最大浓度(Cmax)分别为16.6µg/mL(23%)和12.7µg/mL(30%)，平均(%CV)最小浓度(Cmin)分别为11.4µg/mL(26%)和13.0µg/mL(30%)。⁹

配送量

单次口服剂量后的平均分布容积(%CV)为110 L(29%)。⁹

蛋白结合

Enzalutamide 97% - 98%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。n -去甲基enzalutamide与血浆蛋白的结合率为95%。⁹

新陈代谢

Enzalutamide由CYP2C8和CYP3A4代谢。CYP2C8主要负责活性代谢物(n -去甲基enzalutamide)的形成。羧酸酯酶1代谢n -去甲基enzalutamide和enzalutamide为非活性羧酸代谢物。⁹

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Enzalutamide
  • M6 enzalutamide
    • N-desmethyl enzalutamide
      • 羧基代谢产物enzalutamide (M1)
  • 羧基代谢产物enzalutamide (M1)

淘汰路线

Enzalutamide主要由肝脏代谢消除。71%的剂量在尿液中回收(仅包括微量的enzalutamide和n -去甲基enzalutamide)， 14%的剂量在粪便中回收(0.4%的剂量为不变的enzalutamide, 1%为n -去甲基enzalutamide)。¹¹

半衰期

enzalutamide单次口服后患者的平均终末半衰期(t1/2)为5.8天(范围2.8至10.2天)。在健康志愿者中单次口服160 mg enzalutamide后，n -去甲基enzalutamide的平均终t1/2约为7.8至8.6天。⁹

间隙

单次给药后enzalutamide的平均表观清除率(CL/F)为0.56 L/h (0.33 ~ 1.02 L/h)。⁹

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

在一项小鼠胚胎-胎儿发育毒性研究中，enzalutamide在整个器官发生期(妊娠6-15天)口服剂量为10或30 mg/kg/天会引起发育毒性。结果包括胚胎-胎儿死亡率(着床后损失和吸收增加)和肛门生殖器距离缩短≥10 mg/kg/天，以及腭裂和腭骨缺失30 mg/kg/天。30毫克/公斤/天的剂量可引起母体毒性。在小鼠中测试的剂量(1,10和30mg /kg/天)导致的全身暴露(AUC)分别约为患者暴露量的0.04、0.4和1.1倍。Enzalutamide在整个器官发生期(妊娠6-18天)以高达10 mg/kg/天的剂量给药时(大约是基于AUC的患者暴露剂量的0.4倍)，对兔子没有引起发育毒性。⁹

在妊娠第14天单次口服30mg /kg enzalutamide的怀孕大鼠的药代动力学研究中，enzalutamide和/或其代谢产物在胎儿中的Cmax约为母体血浆中浓度的0.3倍，并在给药4小时后出现。⁹

根据动物研究，XTANDI可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最后一次服用XTANDI后3个月内采取有效的避孕措施。⁹

最常见的不良反应(≥5%)为乏力/疲劳、背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周水肿、肌肉骨骼疼痛、头痛、上呼吸道感染、肌肉无力、头晕、失眠、下呼吸道感染、脊髓压迫和马尾综合征、血尿、感觉异常、焦虑和高血压。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与Enzalutamide合用可降低1,2-苯二氮卓的血药浓度。
Abacavir	阿巴卡韦可能降低Enzalutamide的排泄率，从而导致血清中Enzalutamide水平升高。
Abametapir	Enzalutamide与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Enzalutamide与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝昔利与Enzalutamide合用可降低血清浓度。
Abiraterone	与Enzalutamide合用可促进Abiraterone代谢。
Abrocitinib	阿布罗替尼与Enzalutamide合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与Enzalutamide合用可降低血清浓度。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可降低Enzalutamide的排泄率，从而导致血清中Enzalutamide水平升高。
Acemetacin	乙酰美辛可降低Enzalutamide的排泄率，从而导致血清中Enzalutamide水平升高。

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。本草药可诱导enzalutamide的CYP3A4代谢，并可能降低其血清浓度。
• 带或不带食物服用。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Xtandi	胶囊	40毫克	口服	安斯泰来制药欧洲有限公司	2016-09-08	不适用
Xtandi	胶囊	40毫克	口服	安斯泰来制药公司	2013-06-07	不适用
Xtandi	胶囊	40毫克/ 1	口服	安斯泰来制药美国有限公司	2012-08-31	不适用
Xtandi	片剂，覆膜	80毫克	口服	安斯泰来制药欧洲有限公司	2020-12-16	不适用
Xtandi	平板电脑	40毫克/ 1	口服	安斯泰来制药美国有限公司	2020-08-04	不适用
Xtandi	平板电脑	80毫克/ 1	口服	安斯泰来制药美国有限公司	2020-08-04	不适用
Xtandi	片剂，覆膜	40毫克	口服	安斯泰来制药欧洲有限公司	2020-12-16	不适用
Xtandi	胶囊	40毫克/ 1	口服	安斯泰来制药美国有限公司	2012-08-31	不适用
Xtandi	平板电脑	40毫克/ 1	口服	安斯泰来制药美国有限公司	2020-08-04	不适用

类别

ATC代码

Enzalutamide

• L02BB -抗雄激素
• L02b -激素拮抗剂及相关药物
• L02 -内分泌治疗
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 雄激素受体拮抗剂
• 雄激素受体抑制剂
• 抗雄激素
• 抗雄激素,非甾体
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 苯衍生物
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5诱导物(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 主要由肾排泄的药物
• 内分泌治疗
• 激素拮抗剂及相关药物
• 乙内酰脲
• 咪唑类
• Imidazolidines
• 22抑制剂
• 甲状腺素结合球蛋白底物

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯基咪唑烷类有机化合物。它们是含有咪唑啉被苯基取代的多环化合物。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Azolidines

子课

Imidazolidines

直接父

Phenylimidazolidines

选择父母

Trifluoromethylbenzenes/2-卤代苯甲酸及其衍生物/氨基酸及其衍生物/N-phenylthioureas/苯甲酰胺/苯甲酰衍生物/苄腈/氟苯/芳基氟化物/Imidazolidinones /Vinylogous卤化物/硫脲/仲羧酸酰胺/腈/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organofluorides/烷基氰化物/Organopnictogen化合物

再展示11个

基

2-卤代苯甲酸或衍生物/氟烷基/卤代烷/氨基酸或衍生物/芳香族杂单环化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯甲酰胺/苯环型的 /苯甲酸或其衍生物/苄腈/苯甲酰/甲腈/羰基/甲酰胺组/羧酸的衍生物/氟苯/Halobenzene/卤代苯甲酸或衍生物/碳氢化合物的衍生物/Imidazolidinone/单环苯部分/N-phenylthiourea/腈/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Organosulfur化合物/Phenylimidazolidine/仲羧酸酰胺/硫脲/Trifluoromethylbenzene/Vinylogous卤

显示29个

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

苯酰胺、丁腈、咪唑烷酮、单氟苯、(三氟甲基)苯、硫羰基化合物(CHEBI: 68534）

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

93年t0t9gknu

化学文摘号

915087-33-1

InChI关键

WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H16F4N4O2S c1-20(2) 18(31) 28(12-5-4-11(选手)15(8 - 12)21(23、24)25)19(32)29(20)13-6-7-14(16(22)卖地)17 (30)27-3 / h4-9H 1-3H3, (H, 27岁,30)

国际命名

4 - {3 - [4-cyano-3 - (trifluoromethyl)苯基]5 5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl} 2-fluoro-n-methylbenzamide

微笑

数控(= O) C1 = C (F) C = C (C = C1) N1C (= S) N (C (= O) C1 (C) C) C1 = CC = C (c# N) C (= C1) C F (F) (F)

参考文献

一般引用

1. Schalken J, Fitzpatrick JM: Enzalutamide:靶向转移性去势抵抗性前列腺癌的雄激素信号通路。BJU Int. 2016 Feb;117(2):215-25。doi: 10.1111 / bju.13123。Epub 2015年6月6日。［文章］
2. 萨阿德F:恩杂鲁胺治疗化疗后转移性去势抵抗性前列腺癌疗效的证据。中国兽医学报。2013年8月;5(4):201-10。doi: 10.1177 / 1756287213490054。［文章］
3. Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL:用于治疗晚期前列腺癌的第二代抗雄激素的开发。科学学报。2009年5月8日;324(5928):787-90。doi: 10.1126 / science.1168175。Epub 2009年4月9日［文章］
4. Heinlein CA, Chang C:前列腺癌中的雄激素受体。Endocr rev 2004 Apr;25(2):276-308。doi: 10.1210 / er.2002 - 0032。［文章］
5. 藤田K，野村N:雄激素受体在前列腺癌中的作用:综述。世界男性卫生杂志，2019年9月37日(3):288-295。doi: 10.5534 / wjmh.180040。Epub 2018 9月10日。［文章］
6. 谭卫明，李娟，何旭，杨永勇:雄激素受体的结构及其在前列腺癌中的作用。药物学报2015 Jan;36(1):3-23。doi: 10.1038 / aps.2014.18。Epub 2014 6月9日。［文章］
7. Menon MP, Higano CS: Enzalutamide，第二代雄激素受体拮抗剂:前列腺癌的开发和临床应用。2013年4月15日(2):69-75。doi: 10.1007 / s11912 - 013 - 0293 - 9。［文章］
8. FDA批准药品:Xtandi (enzalutamide)胶囊/片剂口服[链接］
9. FDA批准药品:Xtandi (enzalutamide)口服胶囊/片剂2022 [链接］
10. 加拿大卫生部批准药品:Xtandi (enzalutamide)口服胶囊/片剂，2022年[链接］
11. Enzalutamide FDA标签[链接］

外部链接

人体代谢组数据库

HMDB0251831

KEGG药物

D10218

PubChem化合物

15951529

PubChem物质

175427141

ChemSpider

13093347

BindingDB

50425732

RxNav

1307298

ChEBI

68534

ChEMBL

CHEMBL1082407

锌

ZINC000034806477

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Enzalutamide

FDA的标签

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化学物质

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临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	主动不招聘	治疗	转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)	1
4	完成	治疗	转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)	2
4	完成	治疗	前列腺癌	2
4	完成	治疗	前列腺癌转移	1
4	招聘	支持性护理	去势抵抗性前列腺癌/激素难治性前列腺癌/前列腺转移癌/复发性前列腺癌/第四期前列腺癌	1
4	招聘	治疗	去势抵抗性前列腺肿瘤	1
4	招聘	治疗	转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)	1
4	终止	治疗	转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)	1
3.	主动不招聘	治疗	前列腺腺癌/激素抵抗性前列腺癌/复发性前列腺癌/第四期前列腺癌	1
3.	主动不招聘	治疗	去势抵抗性前列腺肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服
胶囊	口服	40毫克/ 1
平板电脑	口服	40毫克/ 1
平板电脑	口服	80毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	40毫克
片剂，覆膜	口服	80毫克
胶囊，液体填充	口服	40毫克
胶囊	口服	40毫克
胶囊，液体填充	口服	40.0毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8183274	没有	2012-05-22	2026-05-15
US9126941	没有	2015-09-08	2026-05-15
US7709517	没有	2010-05-04	2027-08-13

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	201ºC	L43242
水溶度	不溶性	FDA的标签
logP	3．0	L43242

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00136毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.75	ALOGPS
logP	4.16	Chemaxon
日志	-5.5	ALOGPS
pKa(最强酸性)	13.05	Chemaxon
pKa(最强基础)	-1.6	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	3.	Chemaxon
氢供体数量	1	Chemaxon
极表面积	76.442	Chemaxon
可旋转键数	4	Chemaxon
折射性	113.48米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	42.693.	Chemaxon
环数	3.	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

财产	价值	概率
人体肠道吸收	+	0.9356
血脑屏障	+	0.8514
Caco-2渗透	+	0.5219
22基板	Non-substrate	0.7609
p -糖蛋白抑制剂I	抑制剂	0.6464
p -糖蛋白抑制剂II	抑制剂	0.5693
肾有机阳离子转运体	Non-inhibitor	0.899
CYP450 2C9底物	Non-substrate	0.7447
CYP450 2D6衬底	Non-substrate	0.8061
CYP450 3A4衬底	底物	0.5589
CYP450 1A2底物	Non-inhibitor	0.5613
CYP450 2C9抑制剂	抑制剂	0.7126
CYP450 2D6抑制剂	Non-inhibitor	0.9148
CYP450 2C19抑制剂	抑制剂	0.6882
CYP450 3A4抑制剂	抑制剂	0.6184
CYP450抑制性乱交	高CYP抑制性乱交	0.6711
艾姆斯测试	非AMES毒性	0.683
致癌性	Non-carcinogens	0.7232
生物降解	未准备好生物可降解	1．0
大鼠急性毒性	2.4319 LD50, mol/kg	不适用
hERG抑制(预测因子I)	弱的抑制剂	0.9911
hERG抑制(预测因子II)	抑制剂	0.7079

ADMET数据预测使用admetSAR，一个用于评估化学ADMET性能的免费工具。（23092397）

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
质谱-，阳性	质/女士	splash10 - 014 - i - 0321900000 - b1c610c4a717fdea030e

药物创建于2013年6月5日05:12 /更新于2023年1月11日20:52