Pretomanid

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总结

Pretomanid是用于治疗广泛耐药和耐多药肺结核的三种药物方案的一部分。

通用名称

Pretomanid

DrugBank加入数量

DB05154

背景

持久性结核病已被证明是全球发病率和死亡率的一个主要原因，是一个值得严重关注的问题。近年必威国际app来的研究一直致力于开发针对这种疾病的持久性形式的新疗法，这种疾病对标准治疗方案显示出耐药性。⁶Pretomanid是一种抗微生物剂，与Bedaquiline而且Linezolid来治疗耐药肺结核。这是由名为结核病联盟的非营利组织开发的第一种结核病药物，并于2019年8月14日获得了FDA的批准。^10，13与治疗耐药结核病的其他治疗方案不同(后者可能需要18个月或更长时间，而且可能无效)，含有瘤前蛋白的方案可以更有效和更短的治疗时间，使用更少的药物。¹³

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Pretomanid结构(DB05154)

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重量

平均:359.2574
单一同位素的:359.072905124

化学公式

C₁₄H₁₂F_3.N_3.O₅

同义词

• Pretomanid

外部id

• PA 824
• pa - 824
• PA824

药理学

指示

Pretomanid用于成人与贝达奎林和利奈唑胺联合治疗肺型无反应多药耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和治疗不耐型肺结核(TB)。¹⁰

需要注意的是，根据FDA，以下情况不是经批准的瘤前治疗指征¹⁰：

药物敏感性结核、结核分枝杆菌引起的潜伏结核、结核分枝杆菌引起的肺外结核以及对传统结核疗法无治疗耐受或无反应的耐多药结核。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 无反应性肺部耐多药结核病
• 肺部广泛耐药结核病
• 治疗不耐受的肺结核

相关的治疗

• 结核病

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Pretomanid杀死了引起结核病的活跃复制细菌，即结核分枝杆菌，并通过杀死休眠细菌缩短了耐药肺结核患者的治疗时间。^{4，5，7，10}

在结核病感染的啮齿类动物模型中，使用贝达奎林和利奈唑胺的方案使肺细菌细胞数量显著减少。与两药方案相比，该方案在治疗后2个月和3个月观察到结核病复发频率的降低。¹⁰经过一项瘤前方案的临床试验，记录了XDR和MDR患者的成功结果，证明6个月后的治愈率为90%。¹⁴

关于心脏QT延长、肝毒性和骨髓抑制的注释

该药有引起心脏QT间期延长和明显的肝毒性以及骨髓抑制的倾向。在给药期间必须注意。^10，12

的作用机制

Pretomanid是一种前药，由一种被称为Ddn的硝基还原酶代谢激活，产生各种活性代谢物，负责其其他治疗作用，特别是诱导一氧化氮。激活前瘤胃的硝化还原酶依赖于脱氮黄素，并依赖于还原的辅因子F420。F420的还原通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶进行。¹⁰pretomanid的咪唑环在C-3位置的还原导致代谢物的形成，其中包括一个des-硝基衍生物。这种衍生物的形成导致一氧化氮水平的增加，通过其作为细菌呼吸毒素的作用，导致在厌氧条件下的杀菌活性。^3.，10据报道，对厌氧菌的杀菌活性与缩短抗生素治疗时间有关。⁴

Pretomanid通过抑制细菌细胞壁真菌酸的生物合成发挥好氧杀菌作用。这可以杀死活跃复制的结核分枝杆菌，从而治疗活动性结核感染。^4，10上述杀菌作用的分子机制目前尚不清楚，但可能涉及影响细胞壁的各种基因的作用，包括fasI和fasII以及efpA和iniBAC操纵子。其他可能的靶点包括cyd操纵子的基因。上述靶点关系的临床效果目前尚不清楚。⁵

目标	行动	生物
U脂肪酸合成酶	其他/未知	结核分枝杆菌(ATCC 25618 / H37Rv菌株)
U未表征的mfs型转运蛋白EfpA	其他/未知	结核分枝杆菌(ATCC 25618 / H37Rv菌株)
UNucleoid-associated蛋白质Lsr2	其他/未知	结核分枝杆菌(ATCC 25618 / H37Rv菌株)
UCyd操纵子，结核分枝杆菌	其他/未知	结核分枝杆菌
UEnoyl——(酰基载体蛋白质)还原酶(NADH)	其他/未知	结核分枝杆菌

吸收

这种药在胃肠道中被吸收。单次200mg口服给药后，预tomanid的稳态Cmax估计为1.7 μg/mL。¹⁰在另一项药代动力学模型研究中，200mg剂量的Cmax为1.1 μg/ml。²在一项研究中，在进食或未进食状态下的健康受试者在4至5小时内达到了Tmax。¹⁰在同一研究中，禁食状态下的AUC约为28.1 μg•hr/mL，进食状态下的AUC约为51.6 μg•hr/mL，与高热量、高脂肪食物同时服用时，AUC的吸收率更高。¹⁰

的体积分布

一项药代动力学建模研究估计其分布体积为130±5L。²在健康志愿者中进行的药代动力学研究表明，禁食状态下的分布量约为180±51.3L，进食状态下的分布量约为97.0±17.2L。¹⁰

蛋白结合

绒毛前期的血浆蛋白结合率约为86.4%。¹⁰

新陈代谢

不同的还原和氧化途径负责瘤前代谢，没有确定的单一主要代谢途径。根据体外研究，CYP3A4对前瘤前的代谢有20%的贡献。¹⁰

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• Pretomanid
  • Des-nitroso导数,Pretomanid

路线的消除

在一项药代动力学研究中，健康成年男性志愿者被给予1100毫克口服剂量的放射标记的前男性激素。平均约53%的放射性剂量被发现通过尿液排出。约38%主要作为粪便中的代谢物进行检测。估计有1%的放射性标记剂量在尿液中被测量为未改变的药物。¹⁰

半衰期

在健康受试者的药代动力学研究中，消除半衰期被确定为16.9-17.4小时。¹⁰FDA的一份简报文件称其半衰期为18小时。¹²

间隙

在药代动力学模拟研究中，预托曼的清除率估计为4.8±0.2升/小时。²根据FDA标签，在禁食状态下，单剂量200毫克口服pretomanid的清除率估计为7.6升/小时，在进食状态下为3.9升/小时。¹⁰

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

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毒性

到目前为止，还没有关于男性中毒前过量治疗的文献记录。FDA的标签建议采取一般的支持性措施来处理过量，例如监测生命体征，除了在过量情况下进行心电图测试QT间期延长。¹⁰

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Pretomanid与阿维他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	与阿巴他普合用可提高Pretomanid的代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Pretomanid合用可降低其代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与Pretomanid合用可降低其代谢。
苊香豆醇	与Pretomanid合用可降低棘豆蔻醇的代谢。
对乙酰氨基酚	与对乙酰氨基酚合用可促进Pretomanid的代谢。
乙酰唑胺	乙酰唑胺与Pretomanid合用可降低其代谢。
Adalimumab	Pretomanid与阿达木单抗合用可提高其代谢。
阿苯达唑	与阿苯达唑合用可降低Pretomanid的代谢。
Aldesleukin	与Aldesleukin合用可降低Pretomanid的代谢。

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食物相互作用

• 避免饮酒。饮酒可能增加肝毒性的风险。
• 带食物。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Pretomanid	平板电脑	200毫克/ 1	口服	Mylan专业石油醚	2019-11-07	不适用
Pretomanid Fgk	平板电脑	200毫克	口服	Mylan爱尔兰有限	2020-12-16	不适用
Pretomanid Fgk	平板电脑	200毫克	口服	Mylan爱尔兰有限	2020-12-16	不适用
Pretomanid Fgk	平板电脑	200毫克	口服	Mylan爱尔兰有限	2020-12-16	不适用
Pretomanid Fgk	平板电脑	200毫克	口服	Mylan爱尔兰有限	2020-12-16	不适用
Pretomanid Fgk	平板电脑	200毫克	口服	Mylan爱尔兰有限	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

J04AK08——Pretomanid

• J04AK -治疗肺结核的其他药物
• 治疗肺结核的药物
• J04——抗
• J -全身用抗感染药

药物类别

• 全身用抗感染药
• 抗
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 细胞色素p - 450基质
• 肺结核治疗药物“，
• 咪唑类
• 硝基化合物
• OAT3 / SLC22A8抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为苄基醚的一类有机化合物。这些是芳香醚，一般公式为ROCR' (R =烷基，芳基;R ' =苯)。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯及其取代衍生物

子课

Benzylethers

直接父

Benzylethers

选择父母

含苯氧基的化合物/酚醚/Nitroimidazoles/硝基芳香化合物的化合物/烷基芳基醚/n -咪唑类/Imidolactams/Heteroaromatic化合物/三卤甲烷/丙炔基型1,3-偶极有机化合物 /Oxacyclic化合物/Azacyclic化合物/二烷基醚/有机oxoazanium化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organofluorides/Organonitrogen化合物/烷基氰化物/Organopnictogen化合物

显示10

基

烷基芳基醚/氟烷基/卤代烷/烯丙基型1,3-偶极有机化合物/芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/Benzylether/C-nitro化合物/二烷基醚 /醚/卤代甲烷/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/Imidolactam/n -咪唑/硝基芳香化合物化合物/Nitroimidazole/有机的1,3 -偶极化合物/有机硝基化合物/有机氮的化合物/有机氧化/有机oxoazanium/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Oxacycle/酚醚/含苯氧基的化合物/丙炔基型1,3-偶极有机化合物/Trihalomethane

显示26日更

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 结核分枝杆菌

化学标识符

UNII

2 xoi31yc4n

化学文摘号

187235-37-6

InChI关键

ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N

InChI

InChI = 1 s / C14H12F3N3O5 c15-14(16、17)25-10-3-1-9 (2-4-10)25-10-3-1-9 (20 (21)22)18-13 (19)24-8-11 / h1-4, 6, 11 h, 5, 7-8H2 / t11 - / mo / s1

国际命名

(6 s) 2-nitro-6 - {(4 - (trifluoromethoxy)苯基)甲氧基}5 h, 6 h, 7 h-imidazo [2, 1 b][1,3]嗪

微笑

[O -] [N +] (= O) C1 = CN2C [C@@H] (COC2 = N1) OCC1 = CC = C (OC (F) (F) F) C = C1

参考文献

合成参考

汤普生，庞奈，李洪辉，等。抗结核硝基咪唑:Pretomanid的3-硝基异构体的合成和活性。美国医学会医学化学杂志2017;8(12):1275-1280。2017年11月13日出版。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00356

一般引用

1. Xu J, Li SY, Almeida DV, Tasneen R, barnese - boyle K, Converse PJ, Upton AM, Mdluli K, Fotouhi N, Nuermberger EL: Pretomanid对含有贝达quiline和利奈唑胺或莫西沙星和吡嗪酰胺的新型结核模型的贡献。抗微生物剂Chemother, 2019年4月25日;63(5)。pii: AAC.00021-19。doi: 10.1128 / AAC.00021-19。打印2019年5月。［文章］
2. Lyons MA:肺结核患者瘤前药代动力学的建模和模拟。抗微生物剂Chemother。2018年6月26日;62(7)。pii: AAC.02359-17。doi: 10.1128 / AAC.02359-17。2018年7月出版[文章］
3. Baptista R, Fazakerley DM, Beckmann M, Baillie L, Mur LAJ:非靶向代谢组学揭示了tomanid前(PA-824)的一种新的作用模式。Sci rep 2018年3月23日;8(1):5084。doi: 10.1038 / s41598 - 018 - 23110 - 1。［文章］
4. Thompson AM, Bonnet M, Lee HH, Franzblau SG, Wan B, Wong GS, Cooper CB, Denny WA:抗结核硝基咪唑:Pretomanid的3-硝基异构体的合成和活性。ACS医学化学杂志。2017年11月13日;8(12):1275-1280。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00356。2017年12月14日。［文章］
5. Manjunatha U, Boshoff HI, Barry CE: PA-824的作用机制:来自转录谱分析的新见解。中国生物学报2009 5;2(3):215-8。doi: 10.4161 / cib.2.3.7926。［文章］
6. Sacchettini JC, Rubin EJ, Freundlich JS:药物与细菌:追踪持续捕食者结核分枝杆菌。《微生物学》2008年1月6(1):41-52。doi: 10.1038 / nrmicro1816。［文章］
7. Cano-Muniz S, Anthony R, Niemann S, Alffenaar JC:休眠状态下结核分枝杆菌的新方法和治疗选择。clinin Microbiol Rev. 2017 11月29日;31(1)。pii: 31/1 / e00060-17。doi: 10.1128 / CMR.00060-17。2018年1月[文章］
8. 治疗耐药结核病的新药物和新方案的临床意义。全南医学J. 2017 5月;53(2):103-109。doi: 10.4068 / cmj.2017.53.2.103。Epub 2017 5月25日。［文章］
9. Bahuguna A, Rawat DS:新的抗结核药物、候选药物和它们的靶点概述。2019年6月28日。doi: 10.1002 / med.21602。［文章］
10. Pretomanid FDA标签，2019年8月[链接］
11. 化学物质,Pretomanid [链接］
12. FDA Pretomanid简报文件[链接］
13. 结核联盟(链接］
14. 结核病联盟简报幻灯片[链接］

外部链接

PubChem化合物

456199

PubChem物质

175426953

ChemSpider

401693

BindingDB

50363237

RxNav

2198359

ChEMBL

CHEMBL227875

锌

ZINC000003821675

维基百科

Pretomanid

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	广泛耐药结核病/Pre-XDR-TB/肺结核(TB)/结核病/肺结核、耐药	1
3.	完成	治疗	肺部耐多药结核病(MDR-TB)/肺结核，肺部，药物敏感	1
3.	完成	治疗	肺结核(TB)	1
3.	招聘	治疗	无反应的耐多药肺结核/前广泛耐药肺结核/耐多药肺结核的治疗	1
2	完成	治疗	肺结核(TB)	6
2	完成	治疗	结核病	1
2	招聘	治疗	耐药结核病/肺结核(TB)/结核病/肺结核、耐药	1
2、3	积极不招聘	治疗	广泛耐药结核病/肺结核(TB)/肺结核、耐药	2
2、3	完成	治疗	耐药结核病/肺结核(TB)/结核病/肺结核、耐药	1
2、3	招聘	卫生服务研究必威国际app	广泛耐药结核病/肺Tuberculoses/肺结核、耐药	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	200毫克
平板电脑	口服	200毫克/ 1

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
沸点(°C)	462.3±55.0	http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.401693.html
水溶度	< 1毫克/毫升	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4139342/
logP	2.75	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4139342/
Caco2渗透率	27.6	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4139342/
pKa	7.0	https://www.re必威国际appsearchgate.net/publication/310833979_Simultaneous_HPLC_assay_for_pretomanid_PA-824_moxifloxacin_and_pyrazinamide_in_an_inhaler_formulation_for_drug-resistant_tuberculosis

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0117毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.8	ALOGPS
logP	4.14	ChemAxon
日志	-4.5	ALOGPS
pKa最强(基本)	-1.6	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	0	ChemAxon
极地表面面积	88.652	ChemAxon
可旋转键数	6	ChemAxon
折射性	72.91米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	30.23.	ChemAxon
数量的戒指	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

财产	价值	概率
人类肠道吸收	+	0.9907
血脑屏障	+	0.9623
Caco-2渗透	-	0.5858
22基板	Non-substrate	0.5647
我22抑制剂	Non-inhibitor	0.5203
22抑制剂二世	抑制剂	0.6073
肾脏有机阳离子转运蛋白	Non-inhibitor	0.7711
CYP450 2 c9衬底	Non-substrate	0.8673
CYP450 2 d6衬底	Non-substrate	0.807
CYP450 3 a4衬底	底物	0.5977
CYP450 1 a2衬底	抑制剂	0.5382
CYP450 2 c9抑制剂	Non-inhibitor	0.5545
CYP450 2 d6抑制剂	Non-inhibitor	0.824
CYP450 2 c19抑制剂	抑制剂	0.5471
CYP450 3 a4酶抑制剂	Non-inhibitor	0.5201
CYP450抑制滥交	高CYP抑制性乱交	0.7631
艾姆斯测试	艾姆斯有毒	0.6851
致癌性	Non-carcinogens	0.7434
生物降解	没有准备好可生物降解	1．0
大鼠急性毒性	2.6368 LD50,摩尔/公斤	不适用
hERG抑制(预测因子I)	弱的抑制剂	0.724
hERG抑制(预测因子II)	Non-inhibitor	0.5098

ADMET数据预测使用admetSAR，一个评估化学ADMET性质的免费工具。（23092397）

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2007年10月21日22:23 /更新于2021年2月21日18:51