Tirbanibulin

识别

总结

Tirbanibulin是一种酪氨酸激酶和微管蛋白抑制剂，用于治疗面部或头皮的光化性角化病。

品牌名称

Klisyri

通用名称

Tirbanibulin

药物库登录号

DB06137

背景

Tirbanibulin (KX-O1或KX2-391)是Src激酶和微管蛋白的双重抑制剂。⁴2020年12月14日，蒂班布林(tirbanibulin)被FDA批准用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。它的品牌名为Klisyri。¹²光化性角化病是一种以病变为特征的慢性疾病，可能在10年内转化为浸润性鳞状细胞癌，风险为1%。^3.，7蒂班布林阻断促进恶性细胞增殖、存活和转移的分子途径。蒂班尼布林在体内和体外均有抗肿瘤作用⁹它在治疗各种癌症，如前列腺癌和乳腺癌方面的抗肿瘤功效已经被研究过。^4，5，6

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

蒂班尼布林结构(DB06137)

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重量

平均:431.536
单一同位素的:431.220891806

化学公式

C₂₆H₂₉N_3.O_3.

同义词

• Tirbanibulin

外部id

• KX-01
• kx - 2 - 391
• kx - 2391
• kx2 - 391

药理学

指示

蒂班布林适用于局部治疗面部或头皮光化性角化病。¹¹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 面部光化性角化病
• 头皮光化性角化病

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在由面部或头皮光化性角化病患者组成的临床试验中，44-54%的患者在治疗区域的光化性角化病变在第57天完全清除，而接受安慰剂的患者为5-13%。¹¹光化性角化病是一种以肿瘤角化细胞病变和增殖为特征的慢性恶性前期疾病。^3.蒂班布林通过抑制微管蛋白聚合和Src激酶信号通路介导抗增殖作用。¹

在许多临床前癌症动物模型中，蒂班布林可以抑制原发肿瘤的生长和转移。^{2，4，5，6}在人三阴性乳腺癌中，或雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)/人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性肿瘤的异种移植中，替巴尼布林抑制了肿瘤的生长和转移。⁴在ERα阴性的乳腺肿瘤中，蒂班尼布林也被证明可以恢复ERα的功能性表达。¹⁰当蒂班尼布林与他莫昔芬联合使用时，可促进乳腺癌细胞株的协同肿瘤生长抑制^5，10和紫杉醇。⁴

在一项包括晚期实体瘤患者的临床试验中，蒂班布林的剂量限制毒性包括肝转氨酶升高、中性粒细胞减少和疲劳。⁶

作用机制

Src酪氨酸激酶调节正常细胞生长:Src激酶的表达在增殖生长期的正常毛发周期上调。此外，Src酪氨酸激酶是癌细胞增殖、存活、血管生成、迁移、侵袭和转移的关键调节因子。与邻近正常组织相比，Src在结肠、乳腺和胰腺等各种上皮性肿瘤中经常上调。Src的表达和活性也在人光化性角化病中增强，其特征是恶性皮肤病变前的增生。⁸光化性角化病的发病机制通常包括皮肤炎症、氧化应激、免疫抑制、细胞凋亡受损、突变、角化细胞生长增殖调控异常、组织重塑等。⁷在体外研究表明，Src在人类皮肤肿瘤发展的早期阶段起着主要作用，而不是在肿瘤发展的后期。⁸

蒂班布林局部治疗光化性角化病的确切机制尚未完全阐明;¹¹然而，它主要通过抑制快速增殖的细胞起作用。^3.Tirbanibulin是一种非atp竞争性Src激酶抑制剂和微管蛋白聚合抑制剂。它结合到Src的肽底物结合位点，Src是蒂班布林的主要靶点，并阻断其促进癌细胞迁移、增殖和存活的下游信号通路。^3.，5微管蛋白负责细胞迁移、蛋白转运和有丝分裂:tibranibulin直接结合到β -微管蛋白的秋水仙素结合位点，引起诱导微管蛋白解聚。²也有假设认为Src的抑制也有助于抑制微管聚合。⁹在低纳摩尔浓度下，蒂班尼布林可可逆地诱导G2/M期细胞周期阻滞^2，5剂量依赖方式。通过抑制微管聚合，蒂班布林也诱导有丝分裂突变。⁹

目标	行动	生物
一个微管蛋白链	抑制剂	人类
一个原癌基因酪氨酸蛋白激酶	抑制剂	人类

吸收

蒂班尼布林具有良好的口服生物利用度。²在面部或头皮局部给药54 ~ 295 mg后，72小时蒂班布林达到稳态浓度。首次给药后5天，平均C_马克斯面部局部治疗组为0.34±0.30 ng/mL，头皮局部治疗组为0.18±0.10 ng/mL。平均AUC₂₄面部局部治疗组为5.0±3.9 h × ng/mL，头皮局部治疗组为3.2±1.9 h × ng/mL。中位数T_马克斯大概七个小时。¹¹

配送量

关于蒂班尼布林的分布量的资料有限。在小鼠HT29异种移植研究中，蒂班布林的组织与血浆比为1.52。⁶

蛋白结合

Tirbanibulin与血浆蛋白的结合率为88%，且血浆蛋白的结合程度与药物浓度(0.01 ~ 10µg/mL)无关。¹¹

新陈代谢

在体外其中，替班布林主要由CYP3A4代谢，CYP2C8代谢较少。在患有光化性角化病的成年受试者中，检测到的代谢物为KX2-5036和KX2-5163，这两种代谢物均为非活性代谢物，其血浆浓度最高分别为0.09 ng/mL和0.12 ng/mL。¹¹

淘汰路线

关于蒂班尼布林的消除途径的信息有限。

半衰期

半衰期约为4小时。⁶

间隙

关于蒂班尼布林清除率的资料有限。

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

LD的₅₀蒂班布林的价值尚未确定。虽然关于过量使用蒂班尼布林的信息有限，但它可能导致局部皮肤反应发生率和严重程度的增加。¹¹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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不可用

食物相互作用

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Klisyri	药膏	10毫克/克	皮肤的	Almirall, S.A.	2021-10-06	不适用
Klisyri	药膏	10毫克/ 1 g	局部	Almirall,有限责任公司	2020-12-14	不适用

类别

药物类别

• 醋酸盐
• 酸,无环
• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 酶抑制剂
• 脂肪酸
• 挥发性脂肪酸
• 角化病，光化病，药物治疗
• 激酶抑制剂
• 脂质
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 微管抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 嗪
• 微管蛋白抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

4 v9848rs5g

化学文摘号

897016-82-9

InChI关键

HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C26H29N3O3 c30-26 (28-19-21-4-2-1-3-5-21) 18-24-9-6-23 (20-27-24) 18-24-9-6-23 (11-8-22) 18-24-9-6-23 / h1-11 20 H, 12-19H2, (H, 28岁,30)

国际命名

N-benzyl-2 - (5 - {4 - [2 - (morpholin-4-yl)乙氧基的]苯基}pyridin-2-yl)乙酰胺

微笑

O = C (CC1 = CC = C (C = N1) C1 = CC = C (OCCN2CCOCC2) C = C1) NCC1 = CC = CC = C1

参考文献

一般引用

1. Kempers S, DuBois J, Forman S, Poon A, Cutler E, Wang H, Cutler D, Fang J, Kwan R: 1%蒂班尼布林软膏治疗光化性角化病:1期和2期结果。《药物皮肤杂志》2020年11月1日;19(11):1093-1100。doi: 10.36849 / JDD.2020.5576。［文章］
2. 牛玲，杨娟，闫伟，余艳，郑艳，叶红，陈强，陈琳:抗癌药物KXO1(蒂班尼布林)与β -微管蛋白秋水仙碱结合位点的可逆结合解释了KXO1的低临床毒性。中国生物化学杂志，2019年11月29日;294(48):1899 -18108。doi: 10.1074 / jbc.RA119.010732。Epub 2019 10月18日。［文章］
3. Cramer P, Stockfleth E:光化性角化病:我们现在处于什么位置，未来会把我们带到哪里?专家意见新兴药物2020年3月25日(1):49-58。doi: 10.1080 / 14728214.2020.1730810。Epub 2020 2月20日。［文章］
4. Anbalagan M, Ali A, Jones RK, Marsden CG, Sheng M, Carrier L, Bu Y, Hangauer D, Rowan BG:拟肽Src/pretubulin抑制剂KX-01单独及联合紫杉醇抑制人ER/PR/ her2阴性肿瘤异种移植的生长和转移。Mol Cancer Ther 2012 9月11日(9):1936-47。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 12——0146。Epub 2012 7月10日。［文章］
5. Anbalagan M, Carrier L, Glodowski S, Hangauer D, Shan B, Rowan BG: KX-01，一种针对肽底物位点的新型Src激酶抑制剂，在雌激素受体α阳性乳腺癌中与他莫西芬协同作用。乳腺癌治疗。2012年4月，132(2):391-409。doi: 10.1007 / s10549 - 011 - 1513 - 3。Epub 2011年4月21日。［文章］
6. Antonarakis ES, Heath EI, Posadas EM, Yu EY, Harrison MR, Bruce JY, Cho SY, Wilding GE, Fetterly GJ, Hangauer DG, Kwan MF, Dyster LM, Carducci MA:口服Src激酶和微管蛋白聚合抑制剂KX2-391在骨转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的2期研究。中华肿瘤学杂志，2013年4月;71(4):883-92。doi: 10.1007 / s00280 - 013 - 2079 - z。Epub 2013 1月13日。［文章］
7. 杜德兹，贾志刚，舒马克S:光化性角化病:原理和治疗。皮肤醚(海德堡)。2014年6月;4(1):11-31。doi: 10.1007 / s13555 - 014 - 0049 - y。Epub 2014 3月14日。［文章］
8. Serrels B, Serrels A, Mason SM, Baldeschi C, Ashton GH, Canel M, Mackintosh LJ, Doyle B, Green TP, Frame MC, Sansom OJ, Brunton VG:一种新型Src激酶抑制剂在皮肤致癌模型中减少肿瘤形成。癌变。2009 Feb;30(2):249-57。doi: 10.1093 / carcin / bgn278。Epub 2008 12月5日。［文章］
9. Kim S, Min A, Lee KH, Yang Y, Kim TY, Lim JM, Park SJ, Nam HJ, Kim JE, Song SH, Han SW, Oh DY, Kim JH, Kim TY, Hangauer D, Lau JY, Im K, Lee DS, Bang YJ, Im SA: KX-01通过抑制Src家族激酶和有丝分裂的抗肿瘤作用。癌症治疗。2017 july;49(3):643-655。doi: 10.4143 / crt.2016.168。Epub 2016年10月6日［文章］
10. Anbalagan M, Sheng M, Fleischer B, Zhang Y, Gao Y, Hoang V, Matossian M, Burks HE, Burow ME, Collins-Burow BM, Hangauer D, Rowan BG:双Src激酶/Pretubulin抑制剂KX-01，通过ERalpha重表达使erα阴性乳腺癌对他莫西芬敏感。中华肿瘤杂志2017年11月;15(11):1491-1502。doi: 10.1158 / 1541 - 7786. - mcr - 16 - 0297 t。Epub 2017 7月27日。［文章］
11. FDA批准药品:KLISYRI (tirbanibulin)软膏，外用[链接］
12. Drugs.com: Klisyri FDA批准历史[链接］
13. Cayman Chemical: KX2-391安全数据表[链接］

外部链接

ChemSpider

24633341

BindingDB

50303801

RxNav

2471078

ChEMBL

CHEMBL571546

锌

ZINC000043152787

PDBe配体

DN0

维基百科

Tirbanibulin

PDB项

6 knz

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	尚未招聘	治疗	光化性角化病(AK)	1
3.	完成	治疗	光化性角化病(AK)	2
3.	招聘	治疗	光化性角化病(AK)	1
2	完成	治疗	光化性角化病(AK)	1
2	完成	治疗	骨转移性去势抵抗性前列腺癌	1
1	完成	治疗	光化性角化病(AK)	2
1	完成	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
1	完成	治疗	疾病,淋巴组织/恶性淋巴瘤/小肠癌/未指明的成人实体瘤，方案特异性	1
1	完成	治疗	恶性淋巴瘤/实体肿瘤	1
1、2	未知的状态	治疗	乳腺癌/胃恶性肿瘤/未指明的成人实体瘤，方案特异性	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
药膏	皮肤的	10毫克/克
药膏	局部	10毫克/ 1 g

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US7851470	没有	2010-12-14	2029-02-02
US10617693	没有	2020-04-14	2038-03-12
US8980890	没有	2015-03-17	2025-12-28
US7300931	没有	2007-11-27	2026-02-06
US10323001	没有	2019-06-18	2027-12-28
US8236799	没有	2012-08-07	2025-12-28
US10669236	没有	2020-06-02	2038-09-07

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0248毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.26	ALOGPS
logP	3.21	ChemAxon
日志	-4.2	ALOGPS
pKa(最强酸性)	15.36	ChemAxon
pKa(最强基础)	6.63	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	5	ChemAxon
氢供体数量	1	ChemAxon
极表面积	63.692	ChemAxon
可旋转键数	9	ChemAxon
折射性	124.86米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	48.493.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2007年11月18日18:30 /更新于2021年2月21日18:51