Simeprevir

识别

总结

Simeprevir是一种直接作用的抗病毒药物，可抑制HCV NS3/4A蛋白酶，用于治疗HCV基因1型或4型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。

通用名称

Simeprevir

DrugBank加入数量

DB06290

背景

Simeprevir是一种丙型肝炎病毒(HCV) NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。丙型肝炎是一种单链RNA病毒，被分为9种不同的基因型，其中基因型1在美国是最常见的，影响72%的慢性丙型肝炎患者⁷．和所有NS3/4A抑制剂一样，simeprevir是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，类似于Boceprevir而且Telaprevir但被归类为第二代蛋白酶抑制剂。这类抗病毒药物是第一批获得批准的直接作用抗病毒药物，但治愈率低于新药物。当simeprevir与一种新药联合使用时，它被广泛使用，Sofosbuvir．simeprevir是一种直接作用于丙型肝炎病毒的抗病毒药物，可以有效和高度特异性地抑制HCV NS3/4A蛋白酶。由于病毒蛋白酶NS3/4A复合体对于将HCV编码多蛋白裂解为单个病毒蛋白以促进复制至关重要⁴在美国，这种药物阻断了病毒的复制过程。在HCV复制子细胞中显示出与干扰素-α和HCV NS5B抑制剂的协同作用，以及与利巴韦林的相加作用²．与第一代丝氨酸蛋白酶抑制剂不同，simprevir具有明显不同的耐药情况，由于NS3 Q80K多态变异和simeprevir特异性氨基酸位置为168，药物的治疗效果有限，也导致了较高的治疗失败率^3.．N3 Q80K多态性在HCV 1a基因型感染人群中的患病率为30%，在HCV 1b基因型感染人群中的患病率为0.5%^3.．

根据2017年美国肝病研究协会(AASLD)和2015年加拿大肝脏研究协会(CASL)的共识指南，simeprevir可作为基因型1的sofosbuvir治疗的一线或二线药物，或基因型1或4的peg -干扰素/利巴韦林联合治疗的辅助药物。simeprevir和其他抗病毒药物的联合治疗开始于hcv阳性患者，目的是治愈，或在每日治疗12周后达到持续的病毒学反应(SVR)。SVR和HCV感染的根除与显著的长期健康效益相关，包括减少肝相关损伤、改善生活质量、降低肝细胞癌发病率和降低全因死亡率⁶．

Simeprevir于2014年11月获得FDA批准，以Olysio品牌作为口服片剂上市。每日一次，与食物一起服用，150mg simeprevir胶囊与Sofosbuvir无肝硬化的HCV基因1型患者持续12周。在HCV基因1型伴代偿性肝硬化的患者中，治疗持续24周。使用simeprevir联合sofosbuvir (FDA标签)治疗12周后，170/176(97%)无肝硬化的受试者在计划治疗结束后12周获得持续病毒学应答(SVR12)。在treatment-naïve例肝硬化患者中，总SVR12为88% (44/50)⁷．

Simeprevir也用于治疗HCV基因4型患者，伴有或不伴有肝硬化，同时服用干扰素alfa-2a而且利巴韦林；这种三联疗法可以将治疗时间从48周或更长时间缩短到12或24周^3.这取决于之前的反应状态和是否存在HIV-1合并感染。在开始治疗之前干扰素alfa-2a而且利巴韦林，强烈建议筛查NS3 Q80K多态性病毒的存在，如果检测到，应考虑替代治疗，以防止治疗失败。treatment-naïve例患者的SVR12为83%(29/35)，复发患者为86%(19/22)。

类型

小分子

组

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结构

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重量

平均:749.939
单一同位素的:749.291690263

化学公式

C₃₈H₄₇N₅O₇年代₂

同义词

• Simeprevir

外部id

• 台湾记忆体公司435
• 台湾记忆体公司435350
• tmc - 435
• tmc - 435350
• TMC435

药理学

指示

适用于成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗:通常在无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV基因型1患者与sofosbuvir联合使用，在无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV基因型1或4患者与聚氨基干扰素(Peg-IFN-alfa)和利巴韦林(RBV)联合使用。

耐药:对simeprevir的敏感性降低最常与病毒NS3 Q80K多态性相关。NS3位点S122、R155和/或D168的氨基酸替换也被证明可以降低基因型1a/b患者对simeprevir的敏感性。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 慢性丙型肝炎基因型1
• 基因型4型慢性丙型肝炎

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

西美普韦是一种直接作用的抗病毒药物和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，这是病毒复制所需的重要酶。不像Boceprevir而且Telaprevirsimeprevir是一种竞争性的、可逆的大环非共价抑制剂。分子的大分子环部分提高了亲和性和选择性特性，允许通过非共价结合与蛋白质目标快速结合和缓慢解离^3.．

的作用机制

Simeprevir通过oatp1b3 /3进入肝细胞后在肝脏中积累。NS3/4A异质二聚体复合体由辅助因子N4A亚基和包含蛋白水解位点的N3亚基组成。NS3/ 4a蛋白酶裂解NS3位点下游的HCV多蛋白，生成非结构病毒蛋白NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5A，随后形成成熟蛋白^3.，4．Simeprevir通过诱导结合NS3催化位点S2扩展子位点抑制HCV多蛋白裂解⁵．NS3/4A抑制剂通常依赖于位于病毒丝氨酸蛋白酶底物结合槽的少量相互作用，因此容易因这些位点的少数关键突变而产生耐药性和治疗失败。当浓度高于抗病毒半最大有效浓度(EC50)时，simeprevir和其他NS3/4A抑制剂也能恢复干扰素(IFN)信号通路，这些信号通路被认为是被NS3/4A蛋白酶破坏的，并恢复先天免疫过程。NS3/4A蛋白酶裂解两个必需的适配器蛋白，它们启动信号，导致IFN调节因子3和IFN-α/β合成的激活，这是线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS，也称为IPS-1, VISA或Cardif)和toll/白介素1受体(TIR)-含结构域的适配器诱导IFN-β (TRIF)。阻断这些衔接蛋白的功能会导致干扰素诱导受损。NS3/4A抑制剂可以恢复正常的ifn信号通路^3.，4．

目标	行动	生物
一个NS3蛋白酶	抑制剂	丙型肝炎病毒

吸收

在喂食条件下，单次口服150mg剂量simeprevir胶囊后simeprevir的平均绝对生物利用度为62%。最大血药浓度(Cmax)通常在口服给药后4 - 6小时内达到。

的体积分布

simeprevir的分配数量尚未确定。在动物研究中，simeprevir广泛分布于肠道和肝脏(大鼠肝脏:血比为29:1)组织。

蛋白结合

Simeprevir广泛(99.9%)与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合，少部分与α - 1-酸性糖蛋白结合。当联合使用中度或强效CYP3A抑制剂时，药物-药物相互作用导致血药浓度增加，而联合使用中度或强效CYP3A诱导剂则会产生相反的效果。

新陈代谢

西美普韦经历肝脏代谢。主要代谢途径涉及CYP3A系统介导的氧化。不能排除CYP2C8和CYP2C19的参与。

路线的消除

西美普韦主要通过胆道排泄消除。在一项放射性研究中，91%的放射性药物在粪便中检测到，而在尿液中检测到的放射性药物不到1%。从粪便中回收的药物来看，不变形式的simeprevir占给药总剂量的31%。

半衰期

200mg剂量给药后，simeprevir的消除半衰期在HCV阳性患者中约为41小时，在未感染HCV的个体中约为10至13小时。

间隙

simeprevir的清除率尚未确定。

的不利影响

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毒性

在与sofosbuvir的联合治疗中，最常见的不良反应是疲劳、头痛和恶心。在peg -干扰素α - 2a和利巴韦林三联治疗的情况下，最常见的不良反应包括皮疹(包括光敏)、瘙痒和恶心。血清胆红素升高可能是由于simeprevir抑制胆红素转运蛋白OATP1B1和MRP2。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与西美普韦联用可降低1,2-苯二氮杂卓的代谢。
Abametapir	西美普韦与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	Abemaciclib与Simeprevir合用可提高血清浓度。
Abiraterone	西美普韦与阿比特龙联用可降低其代谢。
Abrocitinib	西美普韦与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与西美普韦联用可降低其代谢。
阿卡波糖	阿卡波糖与Simeprevir合用可提高疗效。
苊香豆醇	与西美普韦合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与西美普韦联用可降低其代谢。
Acetohexamide	乙酰六醇酯与西美普韦合用可提高疗效。

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食物相互作用

• 带食物。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Simeprevir钠	16 u7h60184	1241946-89-3	LLXQGDWGCCKOQP-MVZLLIIPSA-M

国际/其他品牌

Olysio

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Galexos	胶囊	150毫克	口服	詹森制药	2013-11-25	2018-03-31
Olysio	胶囊	150毫克/ 1	口服	詹森,Lp	2013-11-22	2018-05-25
Olysio	胶囊	150毫克	口服	杨森西拉格国际有限公司	2016-09-08	2018-05-23
Olysio	胶囊	150毫克	口服	杨森西拉格国际有限公司	2016-09-08	2018-05-23

类别

ATC代码

G01AE10 -磺酰胺的组合

• G01AE -磺酰胺类
• G01a -抗感染药和防腐剂，不包括与皮质类固醇的联合用药
• G01 -妇科抗感染和防腐剂
• G -生殖器泌尿系统和性激素

J05AP05——Simeprevir

• 用于治疗HCV感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• 全身用抗病毒药物
• J -全身用抗感染药

药物类别

• 抗感染的药物
• 全身用抗感染药
• 抗病毒药物
• 全身用抗病毒药物
• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• BSEP / ABCB11抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 直接作用抗病毒药物
• 引起无意光敏的药物
• 酶抑制剂
• 生殖器、泌尿系统和性激素
• 妇科抗感染和防腐剂
• HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂
• 丙肝病毒蛋白酶抑制剂
• 稠环杂环化合物,
• NS3/4A蛋白酶抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1基质
• OATP1B3抑制剂
• OATP1B3基质
• OATP2B1 / SLCO2B1基质
• 有机阴离子转运多肽1B1抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B3抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• Photosensitizing代理
• 蛋白酶抑制剂
• 磺胺类药
• 砜类
• 硫化合物

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为大内酰胺类的有机化合物。这些是氨基羧酸的环酰胺，具有1-氮杂环烷-2- 1结构，或类似物具有不饱和或杂原子取代环上的一个或多个碳原子。它们是自然形成的大环内酯的氮类似物(a个氮原子取代环羧酸基的o原子)。

王国

有机化合物

超类

糖类多酮类化合物,

类

Macrolactams

子课

不可用

直接父

Macrolactams

选择父母

氨基酸酰胺/喹啉类药物和衍生品/苯甲醚/2, 4-disubstituted噻唑/烷基芳基醚/吡啶和衍生品/环丙羧酸及其衍生物/叔羧酸酰胺/有机磺酸及其衍生物/Aminosulfonyl化合物 /Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/内酰胺/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organonitrogen化合物/Organopnictogen化合物

显示9更

基

2, 3-thiazole 4-disubstituted 1日/烷基芳基醚/Alpha-amino酸酰胺/-氨基酸或衍生物/Aminosulfonyl化合物/苯甲醚/芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的 /羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/环丙羧酸或衍生物/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/内酰胺/Macrolactam/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/有机磺酸或衍生物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/有机磺酸或衍生物/Organosulfur化合物/吡啶/喹啉/仲羧酸酰胺/磺酰/叔羧酸酰胺/噻唑

显示25

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 丙型肝炎病毒

化学标识符

UNII

9 ws5rd66hz

化学文摘号

923604-59-5

InChI关键

JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N

InChI

InChI = 1 s / C38H47N5O7S2 c1-21(2) 30-20-51-35(40-30) 30-20-51-35(26-13-14-31(49-5) 22(3) 33(26) 39-29) 50-24-16-27-28(17-24) 36(45) 43(4) 15-9-7-6-8-10-23-19-38(23日41-34(27)44)37(46)42-52(47、48)25-11-12-25 / h8、10、13 - 14日,18日20日至21日,第23 - 25,27-28H, 6 - 7, 9, 11 - 12、15 - 17日,19个h2, 1-5H3, (H, 41岁的44)(H, 42岁,46)/ b10-8 - / t23、24、27、28 - 38 / m1 / s1

国际命名

4 r, 6 (1 r, r, 7 z, 15 r, r 17日)- n - (cyclopropanesulfonyl) -17 - ({7-methoxy-8-methyl-2 - [4 - (propan-2-yl) 1, 3-thiazol-2-yl] quinolin-4-yl}氧)13-methyl-2, 14-dioxo-3, 13-diazatricyclo [13.3.0.0 ^ {4 6}] octadec-7-ene-4-carboxamide

微笑

[H] [C@] 12 C [C@] 1 (NC (= O) [C@] 1 ([H]) C [C@H] 1 (C [C@@] ([H]) C (= O) N (C)预备\ C = C / 2) OC1 = CC (= NC2 = C1C = CC (OC) = C2C) C1 =数控(= CS1) C (C) C) C (= O) NS (= O) (= O) C1CC1

参考文献

合成参考

Bioorg Med Chem Lett. 2008年9月1日;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日。

一般引用

1. Bioorg Med Chem Lett. 2008年9月1日;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日。［文章］
2. Kanda T, Nakamoto S, Wu S, Yokosuka O:基因型1型慢性丙型肝炎的新疗法——聚焦于西美普韦。Ther Clin Risk Manag. 2014年5月24日;10:387-94。doi: 10.2147 / TCRM.S50170。eCollection 2014。［文章］
3. Izquierdo L, Helle F, Francois C, Castelain S, Duverlie G, Brochot E:治疗丙型肝炎病毒感染的Simeprevir。药物基因组学Pers Med. 2014 Aug 14;7:241-9。doi: 10.2147 / PGPM.S52715。eCollection 2014。［文章］
4. Ahmed A, Felmlee DJ:丙型肝炎病毒对直接作用抗病毒药物的耐药机制。病毒。2015年12月18日;7(12):6716-29。doi: 10.3390 / v7122968。［文章］
5. Cummings MD, Lindberg J, Lin TI, de Kock H, Lenz O, Lilja E, Fellander S, Baraznenok V, Nystrom S, Nilsson M, Vrang L, Edlund M, Rosenquist A, Samuelsson B, Raboisson P, Simmen K:大环非共价抑制剂TMC435与HCV NS3/NS4A蛋白酶靶标的诱导拟合结合。Angew Chem Int Ed Engl. 2010 Feb 22;49(9):1652-5。doi: 10.1002 / anie.200906696。［文章］
6. Myers RP, Shah H, Burak KW, Cooper C, Feld JJ:慢性丙型肝炎管理的最新进展:加拿大肝脏研究协会2015共识指南。中华胃肠肝病杂志2015年1 - 2月;29(1):19-34。Epub 2015年1月13日［文章］
7. 美国肝病研究协会;美国传染病学会丙肝病毒的指导。http://hcvguidelines.org。2017年6月12日。［链接］

外部链接

KEGG药物

D10081

PubChem化合物

24873435

PubChem物质

175427067

ChemSpider

23331536

BindingDB

50336504

RxNav

1482790

ChEBI

134743

ChEMBL

CHEMBL501849

锌

ZINC000085540268

PDBe配体

30 b

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Simeprevir

PDB项

3凯

FDA的标签

下载 (1.31 MB)

化学物质

下载 (57.5 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	2
4	完成	治疗	肝硬化	1
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	3.
4	撤销	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/艾滋病毒疾病控制中心A1类	1
4	撤销	治疗	PT-NANBH	1
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	5
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/基因型4型慢性丙型肝炎	1
3.	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/感染	1
3.	完成	治疗	基因型1型丙肝病毒	1
3.	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	6

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	150毫克
胶囊	口服	150毫克/ 1
胶囊	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8349869	没有	2013-01-08	2026-07-28
US8148399	没有	2012-04-03	2029-09-05
US8754106	没有	2014-06-17	2026-07-28
US8741926	没有	2014-06-03	2026-07-28
US9040562	没有	2015-05-26	2026-07-28
US7671032	没有	2010-03-02	2025-05-19
US9623022	没有	2017-04-18	2026-07-28
US9353103	没有	2016-05-31	2026-07-28
US9856265	没有	2018-01-02	2026-07-28

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	225	化学物质
水溶度	不溶性	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00303毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.69	ALOGPS
logP	4.56	ChemAxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	3.77	ChemAxon
pKa最强(基本)	1.61	ChemAxon
生理上的电荷	－1	ChemAxon
氢受体数	9	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	156.892	ChemAxon
可旋转键数	7	ChemAxon
折射性	206.95米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	80.383.	ChemAxon
数量的戒指	7	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

目标

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细节 1.NS3蛋白酶

种类

蛋白质

生物

丙型肝炎病毒

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

Serine-type肽酶的活动

特定的功能

不可用

基因名字

不可用

Uniprot ID

Q91RS4

Uniprot名字

NS3蛋白酶

分子量

19113.77哒

参考文献

1. Bioorg Med Chem Lett. 2008年9月1日;18(17):4853-8。doi: 10.1016 / j.bmcl.2008.07.088。Epub 2008年7月24日。［文章］

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药物创建于2008年3月19日16:22 /更新于2022年8月04日14:16