Crizotinib

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总结

Crizotinib是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其中肿瘤已被证实为间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ros1阳性。

品牌名称

结果

通用名称

Crizotinib

DrugBank加入数量

DB08865

背景

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ros1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤，以及ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎性肌成纤维细胞瘤(IMT)。⁴通过靶向棘皮动物微管相关蛋白样4 (EML4)-ALK融合蛋白，克唑替尼在治疗这种类型重排的NSCLC患者中提供了强大的疗效。^3.克唑替尼是第一个用于治疗alk阳性肿瘤的同类药物。第二代和第三代alk -酪氨酸激酶抑制剂已经克服了许多克唑替尼容易产生的药理学和遗传耐药机制。^3.克唑替尼在2011年获得了FDA的批准，它的使用伴随着FDA批准的检测ALK和ROS1重排的测试。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

克唑替尼结构(DB08865)

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重量

平均:450.337
单一同位素的:449.11854397

化学公式

C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O

同义词

• (R) crizotinib
• Crizotinib
• Crizotinibum

外部id

• 1066
• PF 02341066
• PF 2341066
• pf - 02341066
• pf - 2341066

药理学

指示

克唑替尼(Crizotinib)是一种激酶抑制剂，适用于经fda批准的检测发现肿瘤为间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ros1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。⁴克唑替尼也适用于复发或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的治疗，该淋巴瘤在1岁以上的儿童患者中呈alk阳性。在复发或难治性、全身alk阳性ALCL的老年人中，克唑替尼的安全性和有效性尚未得到证实。⁴此外，克唑替尼适用于1岁及以上不可切除、复发或难治性炎症性肌成纤维细胞瘤(IMT) alk阳性的成人和儿童患者的治疗。⁴

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌
• 难治性间变性大细胞淋巴瘤
• 复发性炎性肌纤维母细胞肿瘤
• 难治性炎性肌成纤维细胞肿瘤
• 复发间变性大细胞淋巴瘤
• 不可切除的炎性肌纤维母细胞瘤

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

在一项I期研究中，37名治疗无效的各种实体瘤癌症患者每天或每天两次服用50 - 300mg的克唑替尼。在该组中，2例表现出棘皮动物微管相关蛋白样4 (EML4)间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对治疗有应答;因此，接下来的研究聚焦于晚期alk阳性疾病患者。¹在这组患者中，使用克唑替尼的6个月无进展生存率约为72%。与未接受克唑替尼治疗的ALK突变阳性患者相比，接受克唑替尼治疗的ALK突变阳性患者有更高的2年总生存率(54% vs 36%)。¹

在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或炎症性肌成纤维细胞瘤(IMT)的儿童和青壮年患者中，使用克唑替尼可能导致肝毒性、间质性肺疾病(ILD)、肺炎、QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失、胚胎-胎儿毒性和胃肠道毒性。⁴

的作用机制

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)、肝细胞生长因子受体(HGFR, c-MET)、ROS1 (c-ros)和南泰受体(RON)。⁴ALK激活后，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，ALK基因易位可导致致癌融合蛋白的表达。一小部分非小细胞肺癌(NSCLC)患者有alk阳性肿瘤。大多数病例的特征是ALK与嵌合蛋白棘皮动物微管相关蛋白样4 (EML4)融合，导致激酶活性增加。^1，4克唑替尼通过抑制ALK的磷酸化和创建非活性蛋白质构象来抑制ALK。^3.这最终降低了携带这种基因突变的细胞的增殖和肿瘤的生存能力。⁴

在体外对肿瘤细胞系的分析表明，克唑替尼以浓度依赖性的方式抑制ALK、ROS1和c-Met磷酸化。在活的有机体内对表达EML4或核磷素(NPM)- alk融合蛋白或c-Met的肿瘤移植小鼠的研究表明克唑替尼具有抗肿瘤活性。⁴

目标	行动	生物
一个ALK酪氨酸激酶受体	抑制剂	人类
一个肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类
一个原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS	抑制剂	人类
一个Macrophage-stimulating蛋白受体	抑制剂	人类

吸收

在胰腺、结直肠、肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，克唑替尼的剂量范围为100 mg /日至300 mg /日两次，平均AUC和C_马克斯以剂量成比例的方式增加。²单剂量克唑替尼以中位数t吸收_马克斯4到6小时。⁴在多次接受克唑替尼250mg / d 2次(n=167)的患者中，平均AUC为2321.00 ng⋅hr/mL_马克斯为99.60 ng/mL，中位t_马克斯是5.0小时。¹克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%，从32%到66%不等。高脂肪食物降低AUC_0-INF和C_马克斯克唑替尼降低了约14%⁴出生时的年龄、性别和种族(亚洲vs非亚洲患者)对克唑替尼的药代动力学没有显著的临床影响。在18岁以下的患者中，较高的体重与较低的克唑替尼接触有关。⁴

的体积分布

单次静脉注射后，克唑替尼的平均分布容积(Vss)为1772 L。⁴

蛋白结合

克唑替尼91%与血浆蛋白结合。在体外研究表明，这与药物浓度无关。⁴

新陈代谢

克唑替尼在肝脏中主要由CYP3A4和CYP3A5代谢，并经历o -脱烷基化，随后与2相结合。¹非代谢消除，如胆道排泄，不能排除。⁵PF-06260182(含有两个非对映异构体，PF-06270079和PF-06270080)是目前确认的唯一活性克唑替尼代谢物。在体外研究表明，与克唑替尼相比，PF-06270079和PF-06270080对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制作用降低约3- 8倍，对肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)的抑制作用降低2.5- 4倍。⁵

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• Crizotinib
  • pf - 06260182

路线的消除

在给健康受试者服用单一剂量的250毫克放射性标记克唑替尼后，63%和22%的剂量在粪便和尿液中被回收。不变的克唑替尼在粪便和尿液中分别占给药剂量的53%和2.3%。⁴

半衰期

单剂量克唑替尼后，血浆终末半衰期为42小时。⁴

间隙

在稳定状态下(每日两次，250毫克)，克唑替尼的平均表观清除率(CL/F)为60升/小时。该值低于单次250毫克口服剂量(100升/小时)后检测到的值，⁴，可能是由于CYP3A自抑制。⁵

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

克唑替尼的最大耐受剂量与推荐给药方案相同(250mg，每日两次)。这是基于一项在晚期实体瘤患者中进行的1期剂量递增研究来定义的。克唑替尼过量的治疗应包括对症治疗和其他支持性措施。克唑替尼没有解药。⁶在体外而且在活的有机体内研究表明克唑替尼具有遗传毒性，而艾姆斯试验表明克唑替尼没有诱变作用。克唑替尼的致癌性研究尚未进行。⁴

在雌性大鼠中，500 mg/kg/天(大约是人体建议剂量的10倍，以体表面积为基础)克里唑替尼3天诱导卵泡单细胞坏死。在雄性大鼠中，50mg /kg/天的克唑替尼(大于人类推荐剂量的1.7倍)28天诱导睾丸粗线精母细胞变性。⁴

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与克唑替尼联用可降低1,2-苯二氮杂卓的代谢。
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与克唑替尼合用可降低疗效。
Abametapir	克唑替尼与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	克唑替尼与阿巴他普联用可提高其代谢。
Abemaciclib	阿比马iclib与克唑替尼联用可降低其代谢。
Abiraterone	阿比特龙与克唑替尼联用可降低其代谢。
Abrocitinib	克唑替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与克唑替尼联用可降低其代谢。
醋丁洛尔	克唑替尼可增加乙酰丁醇的心动过缓活性。
苊香豆醇	与克唑替尼合用可降低棘豆蔻醇的代谢。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A4代谢，可能使血清中克唑替尼水平升高。
• 不要吃圣约翰草。这种草药诱导CYP3A4代谢，可能降低血清中克唑替尼的水平。
• 带或不带食物服用。高脂肪食物降低药物吸收，但没有到临床显著程度。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2012-05-10	不适用
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	250毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2011-08-26	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2012-05-10	不适用
结果	胶囊	250毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2016-09-08	不适用
结果	胶囊	200毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2011-08-26	不适用
结果	胶囊	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

L01ED01——Crizotinib

• 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 氨基比林
• 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• Bradycardia-Causing代理
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素p - 450cyp3a4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 激酶抑制剂
• 中等风险qtc延长剂
• 窄治疗指数药物
• OCT2抑制剂
• 有机阳离子转运蛋白1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• 哌啶
• 蛋白激酶抑制剂
• 吡啶
• QTc延长代理
• 受体酪氨酸激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为吡唑酰吡啶的一类有机化合物。这是一种含有吡唑酰吡啶骨架的化合物，由吡唑(不是熔合)通过键与吡啶连接而成。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶和衍生品

子课

Pyrazolylpyridines

直接父

Pyrazolylpyridines

选择父母

二氯代苯/烷基芳基醚/氨基比林和衍生品/氟苯/哌啶/芳基氯化物/芳基氟化物/Imidolactams/摘要/Heteroaromatic化合物 /Azacyclic化合物/二烃基胺/一级胺/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

显示7多

基

1, 3-dichlorobenzene/3-pyrazolylpyridine/烷基芳基醚/胺/氨基比林/芳香heteromonocyclic化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle /氮杂茂/苯环型的/氯苯/醚/氟苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/单环苯一半/有机氮的化合物/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌啶/伯胺/邻二氮杂茂/二级脂肪胺/仲胺

显示23日更

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

3 - (1 - (2, 6-dichloro-3-fluorophenyl)乙氧基的)5 - [1 - (piperidin-4-yl) pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine (CHEBI: 64310）

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

53 ah36668s

化学文摘号

877399-52-5

InChI关键

KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H22Cl2FN5O / c1-12 (19-16 (22) 2-3-17 (24) 20 (19) 23) 30-18-8-13 (9-27-21 (18) 25) 30-18-8-13 (11 - 14) 15-4-6-26-7-5-15 / h2-3, 8 - 12, 15日,26日h, 4-7H2, 1 h3 (H2, 25岁,27)/病人- m1 / s1

国际命名

3 - [(1 r) - 1 - (2, 6-dichloro-3-fluorophenyl)乙氧基的]5 - [1 - (piperidin-4-yl) 1 h-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine

微笑

C [C@@H] (OC1 = CC (= CN = C1N) C1 = CN (N = C1) C1CCNCC1) C1 = C (Cl) C = CC (F) = C1Cl

参考文献

合成参考

崔,JJ。，et al. (2014). Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors (U.S. Patent No. US 8,785,632 B2). U.S. Patent and Trademark Office. https://patentimages.storage.googleapis.com/d5/82/7a/7fec499c2af772/US8785632.pdf

一般引用

1. Timm A, Kolesar JM:克唑替尼治疗非小细胞肺癌。Am J Health Syst Pharm. 2013年6月1日;70(11):943-7。doi: 10.2146 / ajhp120261。［文章］
2. 克唑替尼治疗非小细胞肺癌。药物学专家意见。2012年6月;13(8):1195-201。doi: 10.1517 / 14656566.2012.688029。［文章］
3. Heigener DF, Reck M:克唑替尼。Cancer Res. 2018;211:57-65。doi: 10.1007 / 978 - 3 - 319 - 91442 - 8 - _4。［文章］
4. FDA批准药品:口服XALKORI(克唑替尼)胶囊[链接］
5. FDA临床药理学和生物药剂学综述:口服XALKORI(克唑替尼)胶囊[链接］
6. 加拿大卫生部批准药品:口服XALKORI(克唑替尼)胶囊[链接］

外部链接

KEGG药物

D09731

PubChem化合物

11626560

PubChem物质

310264901

ChemSpider

9801307

BindingDB

50306682

RxNav

1148495

ChEBI

64310

ChEMBL

CHEMBL601719

锌

ZINC000035902489

网页

PA165946122

PDBe配体

VGH

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Crizotinib

PDB项

2 wgj/2 xp2/2 yfx/3 zbf/4 x/4答/4 c9w/5 aaa/5艺术展/5 aac格式.．.

显示一个

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	ALK或ros1阳性的NSCLC	1
4	招聘	治疗	间变性大细胞淋巴瘤引起/IMT/非小细胞肺癌(NSCLC)	1
4	招聘	治疗	间变性大细胞淋巴瘤，alk阳性	1
4	撤销	治疗	系统性间变性大细胞淋巴瘤	1
3.	积极不招聘	治疗	间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌	1
3.	积极不招聘	治疗	肿瘤疾病	1
3.	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	3.
3.	完成	治疗	晚期恶性肿瘤/癌/肺癌/非小细胞肺癌(NSCLC)	1
3.	完成	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	2
3.	没有招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服
胶囊	口服	200毫克/ 1
胶囊	口服	250毫克/ 1
胶囊,涂	口服	200毫克
胶囊,涂	口服	250毫克
胶囊	口服	200毫克
胶囊	口服	250毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
CA2517256	没有	2013-04-30	2024-02-26
CA2577937	没有	2010-12-21	2025-08-15
CA2578066	没有	2011-10-11	2025-08-15
CA2632286	没有	2011-11-15	2026-11-23
US7825137	没有	2010-11-02	2027-05-12
US7858643	没有	2010-12-28	2029-10-08
US7230098	没有	2007-06-12	2025-08-26
US8217057	没有	2012-07-10	2029-11-06
US8785632	没有	2014-07-22	2025-03-01

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	FDA化学评论:XALKORI(克唑替尼)胶囊。可以在https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202570Orig1s000ChemR.pdf
logP	1.83	EMA评估报告:XALKORI(克唑替尼)胶囊。可以在https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation - report/xalkori h - c - 2489 - 2 - 0039 - epar -评估- - variation_en.pdf报告
pKa	9.4和5.6	FDA化学评论:XALKORI(克唑替尼)胶囊。可以在https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202570Orig1s000ChemR.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00611毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.82	ALOGPS
logP	3.57	ChemAxon
日志	-4.9	ALOGPS
pKa最强(基本)	10.12	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	77.992	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	128.43米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	45.443.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

财产	价值	概率
人类肠道吸收	+	1．0
血脑屏障	+	0.9721
Caco-2渗透	-	0.5672
22基板	底物	0.6938
我22抑制剂	Non-inhibitor	0.6713
22抑制剂二世	抑制剂	0.7105
肾脏有机阳离子转运蛋白	抑制剂	0.5464
CYP450 2 c9衬底	Non-substrate	0.7545
CYP450 2 d6衬底	Non-substrate	0.7023
CYP450 3 a4衬底	底物	0.6029
CYP450 1 a2衬底	抑制剂	0.6676
CYP450 2 c9抑制剂	抑制剂	0．5
CYP450 2 d6抑制剂	Non-inhibitor	0.8662
CYP450 2 c19抑制剂	抑制剂	0.6237
CYP450 3 a4酶抑制剂	Non-inhibitor	0.6301
CYP450抑制滥交	高CYP抑制性乱交	0.8676
艾姆斯测试	非艾姆斯有毒	0.5981
致癌性	Non-carcinogens	0.8018
生物降解	没有准备好可生物降解	1．0
大鼠急性毒性	2.6581 LD50,摩尔/公斤	不适用
hERG抑制(预测因子I)	强有力的抑制剂	0.643
hERG抑制(预测因子II)	抑制剂	0.7877

ADMET数据预测使用admetSAR，一个评估化学ADMET性质的免费工具。（23092397）

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
LC-MS/MS谱- LC-ESI-qTof，阳性	质/女士	不可用
质谱-，阳性	质/女士	splash10 - 0 udi fc52c38f3359a378554a——1693800000

药物创建于2013年3月28日17:22 /更新于2022年9月20日00:04