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富马酸二甲酯

识别

总结

富马酸二甲酯是一种用于治疗多发性硬化症复发缓解型患者的药物。

品牌名称
Tecfidera
通用名称
富马酸二甲酯
药物库登录号
DB08908
背景

富马酸二甲酯是一种用于治疗复发型多发性硬化症的药物。3.，4富马酸二甲酯在多发性硬化症中的作用机制尚不清楚。它被认为涉及到富马酸二甲酯降解为其活性代谢物富马酸单甲基酯(MMF)，然后MMF上调核因子(红系衍生2)样2 (Nrf2)通路，该通路在氧化应激反应中被激活。4富马酸二甲酯的品牌名为Tecfidera，它是FDA批准的第三种用于多发性硬化症的口服疾病调节剂fingolimod而且teriflunomide．2在FDA批准之前，富马酸二甲酯已在德国用于治疗牛皮癣。2

类型
小分子
组
批准,临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:144.1253
单一同位素的:144.042258744
化学公式
C6H8O4
同义词
  • (E)-丁二酸二甲酯
  • 1、以-trans-ethylene (methoxycarbonyl)
  • 富马酸二甲酯
  • 二甲基trans-ethylenedicarboxylate
  • Dimethylfumarat
  • 富马酸二甲酯
  • 反式-1,2-乙二羧酸二甲酯
  • 反式丁烯二酸二甲酯
外部id
  • Azl o 211089
  • azl - o - 211089
  • BG 00012
  • BG 12
  • bg - 00012
  • BG-12
  • BG00012
  • 疲劳- 201
  • fp - 187
  • FP187

药理学

指示

富马酸二甲酯是用于治疗多发性硬化症(MS)的复发形式，包括临床孤立综合征，复发缓解疾病，活动性继发性进行性疾病，在成人。4

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

富马酸二甲酯对人体的生理影响尚不清楚。它具有抗炎和细胞保护作用，可能与它在多发性硬化症(MS)患者中的作用有关。3.富马酸二甲酯不会导致临床显著的QT间期延长。然而，在使用该药物治疗的MS患者中，进行性多灶性白质脑病、严重的机会性感染、淋巴细胞减少和肝损伤的病例已被报道。富马酸二甲酯也可能引起过敏反应和血管性水肿。4

作用机制

富马酸二甲酯在多发性硬化症中的作用机制尚不清楚。它被认为涉及富马酸二甲酯降解为其活性代谢物，富马酸单甲酯(MMF)。富马酸二甲酯和MMF都能上调核因子(红系衍生2)样2 (Nrf2)通路，该通路在氧化应激反应中被激活。富马酸二甲酯也通过抑制核因子kappa B抑制促炎基因。此外，MMF作为烟酸受体的激动剂，但其相关性尚不清楚。2，4

有人认为富马酸二甲酯通过改变免疫细胞的组成和表型发挥其免疫调节作用。它减少中枢神经系统的浸润，改变所有淋巴细胞亚群的组成，特别是对细胞毒性和效应T细胞。这导致了主要的促炎表型向抗炎表型的转变。3.

目标 行动 生物
一个kelch样ech相关蛋白1
粘结剂
 人类
U转录因子p65
抑制剂
粘结剂
 人类
吸收

一旦摄入，富马酸二甲酯被酯酶迅速水解形成富马酸单甲酯(MMF)。因此，体内富马酸二甲酯的量可以忽略不计，所有的药代动力学信息都用MMF量化。4达到最大浓度的时间(t马克斯)的时间为2至2.5小时。在患有多发性硬化症的患者中，每天两次，每次240毫克的富马酸二甲酯随食物服用，C马克斯和AUC分别为1.87 mg/L和8.21 mg·hr/L。高脂肪、高热量的食物会降低C马克斯增加40%的MMF，并引起t马克斯延迟时间从2小时增加到5.5小时;然而，这些改变不被认为具有临床意义。4

配送量

在健康人体内，富马酸单甲酯(MMF)的分布体积为53至73升。5

蛋白结合

富马酸单甲酯(MMF)是富马酸二甲酯的活性代谢物，其血浆蛋白结合范围为27 ~ 45%，且结合过程与浓度无关。5

新陈代谢

富马酸二甲酯在胃肠道、组织和血液中被酯酶快速水解形成富马酸单甲基(MMF)，这是其活性代谢物。然后MMF通过三羧酸(TCA)循环进行后续代谢。富马酸二甲酯的主要代谢产物为MMF、葡萄糖、柠檬酸和富马酸。细胞色素P450 (CYP)酶不参与富马酸二甲酯的代谢。5

悬停在以下产品上查看反应伙伴

淘汰路线

富马酸二甲酯的主要消除途径是CO2呼气，占剂量的60%。其他次要的清除途径是通过肾脏(剂量的16%)和粪便(剂量的1%)。微量不变的富马酸单甲酯(富马酸二甲酯的活性代谢物)存在于尿液中。5

半衰期

富马酸二甲酯代谢物富马酸单甲酯(MMF)半衰期短，约1小时。反复服用富马酸二甲酯后，MMF不会积累。4

间隙

富马酸单甲酯(MMF)是富马酸二甲酯的活性代谢物，具有快速的清除率。其表观清除率(Cl/F)似乎与剂量无关。5

的不利影响
改进决策支持和研究结果必威国际app
有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。
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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。必威国际app
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毒性

过量使用富马酸二甲酯的病例已被报道，症状与其不良事件概况一致。目前还没有已知的治疗干预措施来加强富马酸二甲酯的消除，也没有解毒剂。富马酸二甲酯的产品标签建议在过量的情况下开始临床指示的对症支持治疗。4在活的有机体内致癌性研究发现，当剂量在200 - 400 mg/kg/day之间时，小鼠的非腺性胃和肾肿瘤发病率更高。在小鼠中与肿瘤无关的最高剂量(75 mg/kg/天)相当于人类推荐剂量(RHD) 480 mg/天。4富马酸二甲酯未表现出致突变性的证据在体外细菌反向突变(Ames)试验。富马酸二甲酯在小鼠中具有致裂性在体外染色体畸变测定在人外周血淋巴细胞中不存在代谢激活，但不存在裂解作用在活的有机体内大鼠微核试验。4

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Abatacept 当阿巴西普与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Adalimumab 当阿达木单抗联合富马酸二甲酯时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
7型腺病毒活疫苗 7型腺病毒活疫苗与富马酸二甲酯联合使用可增加感染的风险或严重程度。
Aldesleukin 当醛白素与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alefacept 当阿勒法ept与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿仑单抗 当Alemtuzumab联合富马酸二甲酯时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
异基因处理过的胸腺组织 异基因处理的胸腺组织与富马酸二甲酯联合使用会降低治疗效果。
Altretamine 当阿曲他明与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Amsacrine 当安草碱与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Anakinra 当阿纳金拉与富马酸二甲酯联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
识别潜在的用药风险
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食物相互作用
  • 带或不带食物服用。与食物一起服用富马酸二甲酯可减少潮红发生率;然而，产品标签上写着它可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息
我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
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活跃的半个
名字 种类 UNII 中科院 InChI关键
甲基延胡索酸酯 未知的 45 iub1px8r 2756-87-8 NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N
品牌处方产品
名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
富马酸二甲酯 胶囊 240毫克/ 1 口服 梯瓦制药美国有限公司 2020-09-28 2024-04-30 美国国旗
富马酸二甲酯 胶囊 120毫克/ 1 口服 梯瓦制药美国有限公司 2020-09-28 2023-03-31 美国国旗
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 120毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 120毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
富马酸二甲酯迈兰 缓释胶囊 240毫克 口服 迈兰爱尔兰有限公司 2022-05-31 不适用 欧盟旗帜
非专利处方药
名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Ach-dimethyl延胡索酸酯 缓释胶囊 120毫克 口服 雅阁医疗保健公司 2021-10-06 不适用 加拿大的国旗
Ach-dimethyl延胡索酸酯 缓释胶囊 240毫克 口服 雅阁医疗保健公司 2021-10-06 不适用 加拿大的国旗
Apo-dimethyl延胡索酸酯 缓释胶囊 240毫克 口服 Apotex公司 2021-10-04 不适用 加拿大的国旗
Apo-dimethyl延胡索酸酯 缓释胶囊 120毫克 口服 Apotex公司 2021-10-04 不适用 加拿大的国旗
富马酸二甲酯 缓释胶囊 120毫克/ 1 口服 Cipla美国公司 2020-09-24 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 缓释胶囊 240毫克/ 1 口服 雷迪博士实验室公司 2020-09-28 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 缓释胶囊 240毫克/ 1 口服 迈兰制药公司 2020-08-18 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 胶囊 120毫克/ 1 口服 Pharmathen国际公司。 2021-08-01 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 缓释胶囊 120毫克/ 1 口服 Amneal制药纽约有限责任公司 2020-09-28 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 缓释胶囊 120毫克/ 1 口服 TWi制药公司 2020-12-01 不适用 美国国旗
混合的产品
名字 成分 剂量 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Zydus生命科学有限公司 2020-09-28 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊;工具包 口服 格伦马克制药公司，美国 2020-10-06 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Camber制药公司 2020-09-24 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊;工具包 口服 Pharmathen国际公司。 2021-08-01 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Ascend实验室有限责任公司 2020-09-26 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 雅阁医疗保健公司 2022-09-26 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Zydus制药(美国)有限公司 2020-09-28 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Msn实验室私人有限公司 2021-05-20 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 Cipla美国公司 2020-09-24 不适用 美国国旗
富马酸二甲酯 富马酸二甲酯(120毫克/ 1)+富马酸二甲酯(240毫克/ 1) 胶囊，缓释;工具包 口服 卢平制药公司 2020-10-31 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
L04AX07 -富马酸二甲酯
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于被称为脂肪酸酯类的有机化合物。它们是脂肪酸的羧基酯衍生物。
王国
有机化合物
超类
脂质和类脂分子
类
脂肪酰基
子课
脂肪酸酯
直接父
脂肪酸酯
选择父母
二羧酸及其衍生物/甲基酯/Enoate酯/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物
基
脂肪族无环化合物/不饱和羧酸酯/羰基/羧酸的衍生物/羧酸酯/二羧酸或衍生物/Enoate酯/脂肪酸酯/碳氢化合物的衍生物/甲基酯
分子框架
脂肪族无环化合物
外部描述符
二酯、甲酯、烯酸酯(CHEBI: 76004）
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
FO2303MNI2
化学文摘号
624-49-7
InChI关键
LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N
InChI
InChI = 1 s / C6H8O4 c1-9-5 (7) 3-4-6 (8) 10 - 2 / h3-4H 1-2H3 / b4-3 +
国际命名
1, 4-dimethyl -but-2-enedioate (2 e)
微笑
[H] \ C = C (\ [H]) C = O OC) C = O OC

参考文献

合成参考

普拉古拉，MR.等人(2020)。富马酸二甲酯的合成方法(美国专利号;Us 10,626076 b2)。美国专利和商标局。https://patentimages.storage.googleapis.com/37/67/f2/c406d1a9840dac/US10626076.pdf
一般引用
  1. 帕帕多普卢A, D'Souza M, Kappos L, Yaldizli O:富马酸二甲酯治疗多发性硬化症。专家意见调查药物。2010年12月19日(12):1603-12。doi: 10.1517 / 13543784.2010.534778。Epub 2010年11月11日。［文章］
  2. Venci JV, Gandhi MA:富马酸二甲酯(Tecfidera):一种治疗多发性硬化症的新型口服药物。2013年12月;47(12):1697-702。doi: 10.1177 / 1060028013509232。Epub 2013 10月23日。［文章］
  3. Blair HA:富马酸二甲酯:复发缓解ms药物的综述。2019年12月;79(18):1965-1976。doi: 10.1007 / s40265 - 019 - 01229 - 3。［文章］
  4. FDA批准药品:TECFIDERA(富马酸二甲酯)口服缓释胶囊[链接］
  5. EMA评估报告:口服Tecfidera(富马酸二甲酯)胶囊[链接］
  6. 圣克鲁斯生物技术:富马酸二甲酯SDS [链接］
人体代谢组数据库
HMDB0031257
KEGG药物
D03846
PubChem化合物
637568
PubChem物质
347827812
ChemSpider
553171
BindingDB
50504654
RxNav
1373478
ChEBI
76004
ChEMBL
CHEMBL2107333
锌
ZINC000003843378
网页
PA166152838
PDBe配体
EOU
RxList
RxList药物页面
Drugs.com
Drugs.com药物页面
维基百科
Dimethyl_fumarate
PDB项
6 lrz

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
4 完成 基础科学 复发缓解型多发性硬化(RRMS) 1
4 完成 其他 复发缓解型多发性硬化(RRMS) 1
4 完成 治疗 多发性硬化症 3.
4 完成 治疗 多发性硬化，多发性硬化的复发形式 1
4 完成 治疗 多发性硬化症/复发缓解型多发性硬化(RRMS) 1
4 完成 治疗 寻常型银屑病(斑块型银屑病) 1
4 完成 治疗 复发缓解型多发性硬化(RRMS) 2
4 招聘 治疗 复发缓解型多发性硬化(RRMS) 1
4 终止 卫生服务研究必威国际app 多发性硬化症 1
4 终止 治疗 复发缓解型多发性硬化(RRMS) 2

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
缓释胶囊 口服
缓释胶囊 口服 120毫克/ 1
缓释胶囊 口服 240毫克/ 1
胶囊，缓释;工具包 口服
平板电脑 口服 120毫克
平板电脑 口服 30毫克
平板电脑，延迟发布 口服 120毫克
平板电脑，延迟发布 口服 30毫克
片剂，缓释 口服 30毫克
缓释胶囊 口服 120毫克
缓释胶囊 口服 240毫克
胶囊 口服 120毫克/ 1
胶囊 口服 240毫克/ 1
胶囊;工具包 口服
胶囊 口服
解决方案 口服 120.0毫克
解决方案 口服 240.0毫克
胶囊,涂 口服 120毫克
胶囊,涂 口服 240毫克
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US7320999 没有 2008-01-22 2020-05-18 美国国旗
US7619001 没有 2009-11-17 2018-04-01 美国国旗
US7803840 没有 2010-09-28 2018-04-01 美国国旗
US8399514 没有 2013-03-19 2028-02-07 美国国旗
US8524773 没有 2013-09-03 2018-04-01 美国国旗
US6509376 没有 2003-01-21 2019-10-29 美国国旗
US8759393 没有 2014-06-24 2019-10-29 美国国旗
US10391160 没有 2019-08-27 2035-03-13 美国国旗
US10959972 没有 2021-03-30 2035-11-16 美国国旗
US10555993 没有 2020-02-11 2035-03-13 美国国旗
US10994003 没有 2021-05-04 2035-03-13 美国国旗
US11007166 没有 2021-05-18 2035-11-16 美国国旗
US11007167 没有 2021-05-18 2035-11-16 美国国旗
US11129806 没有 2021-09-28 2035-11-16 美国国旗
US11246850 没有 2015-11-16 2035-11-16 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值 源
熔点(°C) 102 来自圣克鲁斯生物科技公司
沸点(℃) 192 来自圣克鲁斯生物科技公司
水溶度 高度溶于水 来自FDA标签
预测性能
财产 价值 源
水溶度 12.9毫克/毫升 ALOGPS
logP 0.45 ALOGPS
logP 0.72 Chemaxon
日志 －1 ALOGPS
pKa(最强基础) -6.5 Chemaxon
生理上的电荷 0 Chemaxon
氢受体计数 2 Chemaxon
氢供体数量 0 Chemaxon
极表面积 52.62 Chemaxon
可旋转键数 4 Chemaxon
折射性 34.15米3.·摩尔－1 Chemaxon
极化率 13.763. Chemaxon
环数 0 Chemaxon
生物利用度 1 Chemaxon
五原则 是的 Chemaxon
Ghose用过滤器 没有 Chemaxon
Veber法则 没有 Chemaxon
MDDR-like规则 没有 Chemaxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测GC-MS谱 预测气相 不可用
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 03 - di - 9600000000 - 85 c5795d39a711edce4a
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 03 - di - 9500000000 - ef1a2c817c752048ca3d
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 014 - i - 6900000000 - b4104322040a20afbf87
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 03 - di - 9500000000 - 38079515 - fe54a7a128d6
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 03 - di - 9500000000 - 8 e3b99fc3ddb06539d43
GC-MS谱- EI-B 气相 splash10 - 03 - di - 9800000000 - d3ec2acefa5532f1d130
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。必威国际app
了解更多
细节 1.kelch样ech相关蛋白1
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
粘结剂
通用函数
转录因子结合
特定的功能
作为由CUL3和RBX1形成的E3泛素连接酶复合物的底物连接蛋白，并靶向NFE2L2/NRF2进行泛素化和被蛋白酶体降解，从而导致s…
基因名字
KEAP1
Uniprot ID
Q14145
Uniprot名字
kelch样ech相关蛋白1
分子量
69665.765哒
参考文献
  1. Oh CJ, Kim JY, Choi YK, Kim HJ, Jeong JY, Bae KH, Park KG, Lee IK:富马酸二甲基通过nf - e2相关因子2介导的转化生长因子- β /Smad信号抑制来减弱肾纤维化。公共科学学报，2012;7(10):e45870。doi: 10.1371 / journal.pone.0045870。Epub 2012年10月8日［文章］
细节 2.转录因子p65
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
抑制剂
粘结剂
策展人评论
目标经过涉及半胱氨酸38残基的共价修饰。这可以防止蛋白质的核易位。
通用函数
泛素蛋白连接酶结合
特定的功能
NF-kappa-B是一种几乎存在于所有细胞类型中的多效转录因子，是一系列信号转导事件的终点，这些事件是由大量相关刺激启动的。
基因名字
RELA
Uniprot ID
Q04206
Uniprot名字
转录因子p65
分子量
60218.53哒
参考文献
  1. Kastrati I, Siklos MI, Calderon-Gierszal EL, EL - shennaawy L, Georgieva G, Thayer EN, Thatcher GR, Frasor J:富马酸二甲酯通过共价修饰p65蛋白抑制乳腺癌细胞核因子kappaB通路。中国生物化学杂志，2016年2月12日;291(7):3639-47。doi: 10.1074 / jbc.M115.679704。Epub 2015年12月18日。［文章］

药物创建于2013年6月20日01:12 /更新于2022年11月11日14:10