Daclatasvir

识别

总结

Daclatasvir是一种直接作用的抗病毒药物，用于与其他抗病毒药物联合治疗特定的丙型肝炎病毒(HCV)感染。

通用名称

Daclatasvir

DrugBank加入数量

DB09102

背景

Daclatasvir是一种抗丙型肝炎病毒(HCV)的直接作用抗病毒药物，用于治疗慢性丙型肝炎病毒基因1型和3型感染。它以DAKLINZA的名称上市，作为盐酸盐形式包含在每日口服片剂中。丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的传染性肝病。丙型肝炎是一种单链RNA病毒，被分为9种不同的基因型，其中基因型1在美国是最常见的，影响72%的慢性丙型肝炎患者⁸．Daclatasvir是第一个在治疗丙型肝炎基因3型时证明安全性和疗效的药物，不需要联合使用干扰素或其他药物利巴韦林．它通过与HCV编码的非结构磷蛋白NS5A结合来阻止RNA复制和病毒粒子组装，从而发挥抗病毒作用。与NS5A D1结构域的n端结合，阻止了它与宿主细胞蛋白质和病毒粒子复制复合体组装所需的膜的相互作用。Daclatasvir被证明可以靶向NS5A的顺式和反式作用功能，并通过调节NS5A的磷酸化状态来破坏新的HCV复制复合体的功能^3.．导致daclatasvir治疗敏感性降低的最常见的关键NS5A氨基酸替换发生在基因型1a患者的Q30 (Q30H/K/R)和M28位置，基因型3患者的Y93H位置。

根据2017年美国肝病研究协会(AASLD)，推荐使用60mg的daclatasvir和400mg的daclatasvirSofosbuvir用于基因型1a/b伴或不伴肝硬化的患者作为二线治疗。基因3型无肝硬化患者可采用相同的给药方案作为一线治疗，基因3型代偿性肝硬化患者可采用相同的给药方案作为二线治疗。包括daclatasir在内的联合疗法可用于有HIV-1合并感染、晚期肝硬化或HCV肝移植后复发的具有治疗挑战性的患者⁹．该疗法旨在治愈或实现持续病毒学应答(SVR12)，经过12周的每日治疗。SVR和HCV感染的根除与显著的长期健康效益相关，包括减少肝相关损伤、改善生活质量、降低肝细胞癌发病率和降低全因死亡率⁶．

Daclatasvir在2015年7月被fda批准用于Sofosbuvir(Sovaldi)有或没有利巴韦林治疗HCV基因1型和3型感染。HCV基因1a型感染treatment-naïve无肝硬化和有肝硬化的患者接受daclatasvir和Sofosbuvir治疗分别为88%和99%^标签．同样的给药方案对treatment-naïve例伴有或不伴有肝硬化的HCV基因3型感染患者分别实现了71%和98%的SVR12率^标签．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:738.89
单一同位素的:738.385331362

化学公式

C₄₀H₅₀N₈O₆

同义词

• bms - 790052
• Daclatasvir

外部id

• 790052年百时美施贵宝
• 百时美施贵宝790052 - 05
• bms - 790052 - 05
• EBP 883
• ebp - 883

药理学

指示

适合与sofosbuvir合用，与利巴韦林合用或不合用，用于慢性HCV基因型1a/b或3型感染的治疗。对于这两种基因型，推荐的给药方案是60mg daclatasvir 60mg和400mg sofosbuvir每天一次。

耐药:1a、1b和3a基因型患者对daclatasvir的敏感性降低与NS5A氨基酸位M28、Q30、L31和Y93的多态性有关。建议在治疗开始前对HCV基因1a型感染肝硬化患者进行NS5A耐药检测，因为基因1a型患者耐药发展的风险更高。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

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相关条件

• 慢性丙型肝炎-基因型3
• 慢性丙型肝炎基因型1
• 慢性丙型肝炎病毒感染
• 慢性丙型肝炎基因型2

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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药效学

Daclatasvir是一种直接作用的抗病毒药物，靶向NS5A，导致血清HCV RNA水平下降。它通过特异性抑制复制复合体中NS5A蛋白的关键功能来中断HCV复制^3.．研究表明，它可导致NS5A的过度磷酸化下调。即使给药剂量是最大推荐剂量的3倍，QT间期似乎也不会延长。

的作用机制

NS5A是一种病毒非结构磷蛋白，是内质网膜上负责病毒RNA基因组扩增的功能复制复合体的一部分。它具有结合HCV RNA的能力。根据磷酸化状态，它在HCV RNA复制中具有两种不同的功能。维持HCV复制复合体是由基本磷酸化的NS5A的顺式作用功能介导的，而过度磷酸化的NS5A的反式作用功能调节HCV的组装和感染颗粒的形成^3.．Daclatasvir被证明可以破坏高磷酸化的NS5A蛋白，从而干扰新的HCV复制复合体的功能。据报道，daclatasvir也能在体内阻断细胞内病毒RNA合成和病毒粒子组装/分泌²．

目标	行动	生物
一个非结构蛋白5	抑制剂	丙型肝炎病毒

吸收

研究表明，血浆浓度峰值通常出现在每天一次1 - 100毫克的多次口服剂量后的2小时内。每日一次的daclatasvir给药约4天后达到稳定状态。该片剂配方的绝对生物利用度为67%。

的体积分布

口服片剂60 mg后静脉注射100µg [13C,15N]-daclatasvir, daclatasvir在患者体内的分布体积约为47 L。

蛋白结合

Daclatasvir是高蛋白结合物(99%)。

新陈代谢

Daclastavir是CYP3A酶的底物，其代谢主要由CYP3A4亚型介导。氧化途径包括吡咯烷部分的δ-氧化，导致氨基醛中间产物的开环，接着是醛和近端咪唑氮原子之间的分子内反应⁷．血浆中药物以原形存在的比例很高(大于97%)。

路线的消除

约88%的daclatasvir总剂量被排除到胆汁和粪便中，其中53%以不变的形式保留，而6.6%的总剂量主要以不变的形式通过尿液排除。

半衰期

在hcv感染的受试者中多次给予daclatasvir，剂量从1毫克到100毫克，每天一次，daclatasvir的最终消除半衰期约为12至15小时。

间隙

口服daclatasvir片剂60 mg，静脉注射放射性标记的daclatasvir 100µg，总清除率为4.2 L/h。

的不利影响

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毒性

在接受daclatasvir和sofosbuvir治疗的患者中，最常见的不良反应包括头痛、疲劳、恶心和腹泻。加入利巴韦林后，除了皮疹、失眠、贫血、头晕和嗜睡外，还会出现类似的副作用。有上市后的案例，当Daklinza与sofosbuvir和胺碘酮联合使用时，严重的症状性心动过缓与Daklinza有关。除非没有其他替代药物，否则不建议同时使用这三种药物。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Daclatasvir与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Daclatasvir与Abatacept合用可提高其代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Daclatasvir合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	达克拉斯韦与阿卡拉鲁替尼合用可降低其代谢。
Adalimumab	当达克拉斯韦与阿达木单抗合用时，可增加其代谢。
7型腺病毒活疫苗	腺病毒7型活疫苗在与Daclatasvir联合使用时，治疗效果可能会降低。
Afatinib	阿法替尼与Daclatasvir合用可提高血清浓度。
Alfentanil	达克拉斯韦与阿芬太尼合用可降低其代谢。
别嘌呤醇	Daclatasvir可降低别嘌醇的排泄率，导致血清水平升高。
Alpelisib	Alpelisib与Daclatasvir合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制daclatasvir的CYP3A代谢，可能使其血清浓度升高。可能需要改变剂量。
• 不要吃圣约翰草。该草药诱导daclatasvir的CYP3A代谢，可能降低其血清浓度。daclatasvir与圣约翰草合用是禁忌的。
• 带或不带食物服用。与食物一起给药时，Daclatasvir AUC和Cmax略有降低。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Daclatasvir盐酸盐	50 zo25c11d	1009119-65-6	BVZLLUDATICXCI-JMSCDMLISA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Daclatasvir	平板电脑	30毫克/ 1	口服	百时美施贵宝公司	2014-11-24	2015-07-24
Daclatasvir	平板电脑	60毫克/ 1	口服	百时美施贵宝公司	2014-11-24	2015-07-24
Daklinza	平板电脑	30毫克/ 1	口服	施贵宝父子有限公司	2015-07-27	2020-06-30
Daklinza	平板电脑	60毫克	口服	百时美施贵宝公司	2015-09-08	2019-12-03
Daklinza	平板电脑	60毫克/ 1	口服	施贵宝父子有限公司	2015-07-27	2019-12-31
Daklinza	平板电脑	30毫克	口服	百时美施贵宝公司	2015-09-08	2019-08-01
Daklinza	平板电脑	90毫克/ 1	口服	施贵宝父子有限公司	2016-05-18	2019-04-30

类别

ATC代码

Daclatasvir, asunaprevir和beclabuvir

• 用于治疗HCV感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• 全身用抗病毒药物
• J -全身用抗感染药

J05AP07——Daclatasvir

• 用于治疗HCV感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• 全身用抗病毒药物
• J -全身用抗感染药

药物类别

• 酸,无环
• 氨基酸
• 氨基酸、支链
• 氨基酸,基本
• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 全身用抗感染药
• 抗病毒药物
• 全身用抗病毒药物
• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450 CYP3A7底物
• 细胞色素p - 450基质
• 直接作用抗病毒药物
• HCV复制复合物抑制剂
• 丙型肝炎病毒NS5A抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B1抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B3抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于一类被称为缬氨酸及其衍生物的有机化合物。这些化合物含有缬氨酸或其衍生物，由缬氨酸与氨基或羧基发生反应，或由甘氨酸的任何氢原子被杂原子取代而成。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

缬氨酸和衍生品

选择父母

联苯和衍生品/氨基酸酰胺/Phenylimidazoles/N-acylpyrrolidines/叔羧酸酰胺/Methylcarbamates/Heteroaromatic化合物/有机碳酸及其衍生物/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物 /Organonitrogen化合物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物

显示4个

基

4-phenylimidazole/5-phenylimidazole/Alpha-amino酸酰胺/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的/联苯/氨基甲酸酯/碳酸衍生物 /羰基/甲酰胺组/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/Methylcarbamate/单环苯一半/N-acylpyrrolidine/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/吡咯烷/叔羧酸酰胺/缬氨酸或衍生品

显示18个更多

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

氨基甲酸酯，咪唑，联苯，羧酰胺，缬氨酸衍生物(CHEBI: 82977）

受影响的生物

• 丙型肝炎病毒

化学标识符

UNII

LI2427F9CI

化学文摘号

1009119-64-5

InChI关键

FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N

InChI

InChI = 1 s / C40H50N8O6 c1-23 (2) 33 (45-39 (51) 53-5) 37 (49) 47-19-7-9-31 (47) 47-19-7-9-31 (43-35) 47-19-7-9-31 (12-16-27) 26-13-17-28 (18-14-26) 26-13-17-28 (44-30) 26-13-17-28 (32) 38 (50) 34 (24 (3) 4) 46-40 54-6 / h11-18(52), 21 - 24日,31-34H, 7 - 10, 19-20H2, 1-6H3, (H, 41岁的43)(H, 42岁,44)(H, 45岁,51)(H, 46岁,52)/ t31、32、33、34 / mo / s1

国际命名

甲基N - [(2 s) 1 - [(2 s) 2 - 5 - (4 ' - {2 - [(2 s) 1 - [(2 s) 2 - [(methoxycarbonyl)氨基]3-methylbutanoyl] pyrrolidin-2-yl] 1 h-imidazol-5-yl} -(1,1’联苯)4-yl) 1 h-imidazol-2-yl] pyrrolidin-1-yl] 3-methyl-1-oxobutan-2-yl]氨基甲酸酯

微笑

COC (= O) N [C@@H] (C (C) C) C (= O) N1CCC [C@H] 1 C1 =数控= C (N1) C1 = CC = C (C = C1) C1 = CC = C (C = C1) C1 = CN = C (N1) [C@@H] 1 cccn1c (= O) [C@@H] (NC (= O) OC) C (C) C

参考文献

一般引用

1. Belema M、Nguyen VN、Bachand C、Deon DH、Goodrich JT、James CA、Lavoie R、Lopez OD、Martel A、Romine JL、Ruediger EH、Snyder LB、St Laurent DR、Yang F、Zhu J、Wong HS、Langley DR、Adams SP、Cantor GH、Chimalakonda A、Fura A、Johnson BM、Knipe JO、Parker DD、Santone KS、Fridell RA、Lemm JA、O’boyle DR 2nd、Colonno RJ、Gao M、Meanwell NA、Hamann LG: daclatasvir的发现。中华医学化学杂志。2014年3月13日;57(5):2013-32。doi: 10.1021 / jm401836p。2014年2月12日。［文章］
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3. 李C: Daclatasvir:潜在的作用在丙型肝炎药物Des Devel Ther. 2013 10月16日;7:1223-33。doi: 10.2147 / DDDT.S40310。eCollection 2013。［文章］
4. Smith MA, Regal RE, Mohammad RA: Daclatasvir:一种用于丙型肝炎感染的NS5A复制复合物抑制剂。Ann Pharmacother。2016年1月;50(1):39-46。doi: 10.1177 / 1060028015610342。Epub 2015年10月20日［文章］
5. Berger C, Romero-Brey I, Radujkovic D, Terreux R, Zayas M, Paul D, Harak C, Hoppe S, Gao M, Penin F, Lohmann V, Bartenschlager R: NS5A的daclatasvir样抑制剂阻断了丙型肝炎病毒诱导的膜复制工厂的早期生物发生，独立于RNA复制。胃肠病学。2014年11月,147 (5):1094 - 105. - e25。doi: 10.1053 / j.gastro.2014.07.019。Epub 2014年7月18日。［文章］
6. Myers RP, Shah H, Burak KW, Cooper C, Feld JJ:慢性丙型肝炎管理的最新进展:加拿大肝脏研究协会2015共识指南。中华胃肠肝病杂志2015年1 - 2月;29(1):19-34。Epub 2015年1月13日［文章］
7. 李伟、赵伟、刘鑫、黄鑫、Lopez OD、Leet JE、Fancher RM、Nguyen V、Goodrich J、Easter J、Hong Y、Caceres-Cortes J、Chang SY、Ma L、Belema M、Hamann LG、Gao M、Zhu M、Shu YZ、Humphreys WG、Johnson BM: Daclatasvir在体外和非临床物种中的生物转化:吡罗列丁δ氧化重排生成主要代谢物。2016年6月;44(6):809-20。doi: 10.1124 / dmd.115.068866。Epub 2016年3月30日［文章］
8. 美国肝病研究协会;美国传染病学会丙肝病毒的指导。http://hcvguidelines.org。2017年6月12日。［链接］
9. 美国肝脏基金会:丙型肝炎药物治疗进展[链接］
10. FDA批准药品:口服DAKLINZA (daclatasvir)片[链接］
11. NPRA:达斯韦(Daclatasvir)口服片剂[链接］

外部链接

KEGG药物

D10105

PubChem化合物

25154714

PubChem物质

310265027

ChemSpider

24609522

BindingDB

50387084

RxNav

1606218

ChEBI

82977

ChEMBL

CHEMBL2023898

锌

ZINC000068204830

网页

PA166128167

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Daclatasvir

FDA的标签

下载 (794 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	2
4	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染/肾功能衰竭，慢性肾功能衰竭	1
4	完成	治疗	肝硬化/丙型肝炎病毒感染	1
4	完成	治疗	2019冠状病毒病	1
4	完成	治疗	药物使用/丙型肝炎病毒感染	1
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	3.
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染/胰岛素抵抗,	1
4	未知的状态	治疗	抗病毒药物不良反应	1
4	撤销	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	1
3.	积极不招聘	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	30毫克/ 1
平板电脑	口服	60毫克/ 1
平板电脑	口服	30毫克
平板电脑	口服	60毫克
平板电脑	口服	90毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	30毫克
平板电脑,涂膜	口服	60毫克
平板电脑,涂膜	口服	90毫克
平板电脑,涂膜	口服	30.00毫克
平板电脑,涂膜	口服	60.00毫克
平板电脑,涂膜	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8900566	没有	2014-12-02	2027-08-08
US8642025	没有	2014-02-04	2027-08-11
US8629171	没有	2014-01-14	2031-06-13
US8329159	没有	2012-12-11	2028-04-13
US9421192	没有	2016-08-23	2027-08-08

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	可溶性(>700 mg/mL)	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00852毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.67	ALOGPS
logP	4.18	ChemAxon
日志	-4.9	ALOGPS
pKa最强(酸性)	11.15	ChemAxon
pKa最强(基本)	6.09	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	4	ChemAxon
极地表面面积	174.642	ChemAxon
可旋转键数	13	ChemAxon
折射性	201.82米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	83.913.	ChemAxon
数量的戒指	6	ChemAxon
生物利用度	0	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.非结构蛋白5

种类

蛋白质

生物

丙型肝炎病毒

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

锌离子结合

特定的功能

不可用

基因名字

NS5A

Uniprot ID

Q5L478

Uniprot名字

非结构蛋白5

分子量

48598.34哒

参考文献

1. 高敏:HCV NS5A复制复合物抑制剂的抗病毒活性和耐药性。Curr Opin Virol. 2013 Oct;3(5):514-20。doi: 10.1016 / j.coviro.2013.06.014。Epub 2013年7月27日。［文章］

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药物创建于2015年9月16日21:59 /更新于2022年8月31日19:25