Grazoprevir

识别

总结

Grazoprevir是一种抗病毒和NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎感染。

品牌名称

Zepatier

通用名称

Grazoprevir

药品银行登记号

DB11575

背景

Grazoprevir是一种直接作用的抗病毒药物，用于联合治疗慢性丙型肝炎，这是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的传染性肝脏疾病。HCV是一种单链RNA病毒，分为9种不同的基因型，基因型1在美国最常见，影响72%的慢性HCV患者⁶．自2011年以来，随着Grazoprevir等直接作用抗病毒药物(DAAs)的开发，慢性丙型肝炎的治疗方案取得了显著进展。Grazoprevir是一种NS3/4A的抑制剂，NS3/4A是一种丝氨酸蛋白酶，由HCV基因型1和4编码^合成．这些酶是病毒复制所必需的，用于将病毒编码的多蛋白切割成成熟蛋白，如NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B^标签．NS3/4A抑制剂的耐药屏障低于NS5B抑制剂(另一类daa)⁴．已知在155、156或168个氨基酸位置的替换会产生抗性。酶的催化三联体H58、D82和S139的取代也可能改变药物对NS3/4A的亲和力或酶本身的活性。尽管有这样的缺点，Grazoprevir仍然对HCV有效，特别是与Elbasvir．

在2016年发表的一项联合建议中，美国肝脏疾病研究协会(AASLD)和美国传染病学会(IDSA)推荐Grazoprevir作为一线治疗药物Elbasvir用于基因型1a, 1b和4型丙型肝炎⁴．Grazoprevir和Elbasvir是with还是without利巴韦林目的是在每日治疗12周后治愈或实现持续病毒学应答(SVR)。SVR和根除HCV感染与显著的长期健康益处相关，包括减少肝脏相关损害、改善生活质量、降低肝细胞癌发病率和降低全因死亡率⁵．

Grazoprevir是一种固定剂量的组合产品ElbasvirZepatier(商品名Zepatier)用于治疗慢性丙型肝炎，于2016年1月获得FDA批准，适用于HCV基因型1和4的治疗利巴韦林取决于NS5A蛋白中是否存在与耐药相关的氨基酸替换以及之前的治疗失败利巴韦林，干扰素alfa-2a，干扰素alfa-2b或其他NS3/4A抑制剂Boceprevir，Simeprevir,或Telaprevir^标签．当结合在一起时，Grazoprevir和Elbasvir因为联合产品Zepatier已被证明在治疗12周后，基因1型的SVR达到94%至97%，基因4型的SVR达到97%至100%⁶．它可用于代偿性肝硬化、人类免疫缺陷病毒合并感染或严重肾脏疾病的患者。

类型

小分子

组

批准

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

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重量

平均:766.903
单一同位素的:766.335997918

化学公式

C₃₈H₅₀N₆O₉年代

同义词

• Grazoprevir
• Grazoprevir无水

外部id

• 可5172
• mk - 5172
• MK5172

药理学

指示

Grazoprevir与Elbasvir(作为固定剂量组合产品Zepatier)加或不加利巴韦林用于治疗成人慢性HCV基因型1a、1b或4感染。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
有证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 慢性丙型肝炎基因1型
• 慢性丙型肝炎基因型1a
• 基因4型慢性丙型肝炎

禁忌症和黑盒警告

避免危及生命的药物不良事件

通过以下信息改善临床决策支持禁忌症和黑盒警告，人口限制，有害风险等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Grazoprevir被归类为直接作用抗病毒药物(DAA)，可阻止HCV基因型1a、1b和4的病毒复制^标签．

作用机理

Grazoprevir是第二代NS3/4a蛋白酶抑制剂，用于抑制HCV病毒复制。NS3/4a蛋白酶是病毒复制的重要组成部分，介导病毒编码的多蛋白裂解为成熟蛋白(NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。^标签．Grazoprevir抑制HCV基因型1a、1B和4的ns3 /4蛋白酶，IC50值分别为7pM、4pM和62pM。

目标	行动	生物
一个NS3/4A蛋白质	拮抗剂	丙型肝炎病毒

吸收

Grazoprevir在给药后0.5-3小时达到血药浓度峰值^标签．Grazoprevir的绝对生物利用度为27%。当与食物一起服用时，Grazoprevir的峰值浓度增加2.8倍，但这种增加的暴露量并未被认为与临床相关。

分配体积

Grazoprevir的表观分布容积估计为1250升^标签．它被认为主要分布于肝脏，通过有机阴离子转运多肽1B1/3促进其吸收。

蛋白结合

超过98.8%的Grazoprevir与血浆蛋白结合^标签．它能结合人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白。

新陈代谢

Grazoprevir部分被CYP3A介导的氧化代谢消除^标签．在人血浆中未发现循环代谢物。

淘汰路线

Grazoprevir主要通过粪便排出(90%)，极少通过尿液排出(<1%)。^标签．

半衰期

在hcv感染者中，Grazoprevir的几何平均表观终末半衰期为31小时^标签．

间隙

Grazoprevir的批准尚未确定^标签．

的不利影响

改进决策支持和研究成果必威国际app

具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项及发生率。

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毒性

最常见的不良反应(在安慰剂对照试验中大于或等于5%)是疲劳、头痛和恶心^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互作用，请立即联系医疗保健提供者。没有相互作用并不一定意味着不存在相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Grazoprevir与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	Grazoprevir可能降低Abemaciclib的排泄率，导致血清中Abemaciclib水平升高。
Abrocitinib	Grazoprevir与Abrocitinib合用可提高血清浓度。
乙酰半胱氨酸	与乙酰半胱氨酸联用可减少Grazoprevir的排泄。
腺病毒7型活疫苗	7型腺病毒活疫苗与Grazoprevir合用可降低治疗效果。
Afatinib	Grazoprevir可能降低阿法替尼的排泄率，导致血清中阿法替尼水平升高。
别嘌呤醇	Grazoprevir可降低别嘌呤醇的排泄率，导致血清中别嘌呤醇水平升高。
Alpelisib	与Grazoprevir合用可提高Alpelisib的血清浓度。
Ambrisentan	Grazoprevir与Ambrisentan合用可提高血清浓度。
Aminohippuric酸	与氨基马尿酸联用可减少Grazoprevir的排泄。

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食物相互作用

• 吃或不吃。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Grazoprevir一水	4 o2ab118la	1350462-55-3	RXSARIJMSJWJLZ-CIAYNJNFSA-N

混合的产品

名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Zepatier	Grazoprevir(100毫克)+Elbasvir(50毫克)	平板电脑	口服	默克公司有限公司	2016-01-25	2022-08-16
Zepatier	Grazoprevir(100毫克/ 1)+Elbasvir(50毫克/ 1)	片剂，覆膜片	口服	默克夏普公司	2016-01-28	不适用
ZEPATIER	Grazoprevir(100毫克)+Elbasvir(50毫克)	片剂，覆膜片	口服	()	2017-06-09	2020-08-13
Zepatier	Grazoprevir(100毫克)+Elbasvir(50毫克)	片剂，覆膜片	口服	默克夏普公司	2016-09-08	不适用
Zepatier 50 mg /100 mg fİlm卡普利片，28毫克	Grazoprevir(100毫克)+Elbasvir(50毫克)	平板电脑,涂	口服	Merck sharp dohme İlaÇlari ltd . Ştİ。	2020-08-14	不适用
泽帕捷薄膜包衣片50mg / 100mg	Grazoprevir(100.0毫克)+Elbasvir(50.00毫克)	片剂，覆膜片	口服	默沙东医药(新加坡)有限公司	2018-01-11	不适用

类别

ATC代码

J05AP11 - Grazoprevir

• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• J05 -全身使用的抗病毒药物
• 全身使用的抗感染药

Elbasvir和grazoprevir

• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• J05a -直接作用抗病毒药物
• J05 -全身使用的抗病毒药物
• 全身使用的抗感染药

药物类别

• 酸,无环
• 酰胺
• 抗感染的药物
• 全身使用的抗感染药
• 抗病毒药物
• 全身使用的抗病毒药物
• 治疗丙型肝炎病毒感染的抗病毒药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 环烷烃
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 直接作用抗病毒药物
• HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂
• 杂环化合物，融合环
• NS3/4A蛋白酶抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1基质
• OATP1B3基质
• 22基板
• 砜类
• 硫化合物
• 丙型肝炎的治疗

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为环肽的有机化合物。这些化合物含有带有肽主链的环状片段。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

环肽

选择父母

Macrolactams/n -酰基氨基酸及其衍生物/氨基酸酰胺/喹喔啉/Pyrrolidinecarboxamides/苯甲醚/烷基芳基醚/环丙羧酸及其衍生物/吡嗪/Heteroaromatic化合物 /叔羧酸酰胺/氨基甲酸酯/Aminosulfonyl化合物/有机磺酸及其衍生物/有机碳酸及其衍生物/仲羧酸酰胺/内酰胺/Oxacyclic化合物/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/有机氧化物/Organonitrogen化合物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物

再展示14个

基

烷基芳基醚/-氨基酸酰胺/氨基酸或其衍生物/Aminosulfonyl化合物/苯甲醚/芳香杂多环化合物/Azacycle/苯环型的/氨基甲酸酯/碳酸衍生物 /羰基/甲酰胺组/环α肽/环丙羧酸或衍生物/Diazanaphthalene/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/内酰胺/Macrolactam/n -酰基氨基酸或衍生物/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/有机磺酸或衍生物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/有机磺酸或其衍生物/Organosulfur化合物/Oxacycle/吡嗪/吡咯烷/吡咯烷羧酸或衍生物/Pyrrolidine-2-carboxamide/喹喔啉/仲羧酸酰胺/磺酰/叔羧酸酰胺

再展示30个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 丙型肝炎病毒

化学标识符

UNII

8 ye81r1x1j

化学文摘号

1350514-68-9

InChI关键

OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N

InChI

InChI = 1 s / C38H50N6O9S c1-6-22-19-38(22日,35(47)43-54(49岁,50)25-13-14-25)42-32(45)29-18-24-20-44(29)34(46)31(37(2,3)4)41-36(48)53-30-16-21(30)10-8-7-9-11-27-33(52-24)10-8-7-9-11-27-33(那种)10-8-7-9-11-27-33(28)39-27 /编辑、12、15、17、21 - 22日举行,24 - 25日,29-31H, 1、7 - 11、13 - 14日,16日18-20H2, 2-5H3, (H, 41岁的48)(45 H, 42岁)(H, 43岁,47)/ t21、22 - 24 - 29 + 30 - 31 - 38 - m1 / s1

国际命名

18 r, 20 (1 r, r, 24岁的人群,27 s) 24-tert-butyl-n - [(1 r, 2 s) 1 - [(cyclopropanesulfonyl)[氨基甲酰]2-ethenylcyclopropyl] 7-methoxy-22, 25-dioxo-2, 21-dioxa-4, 11日,23日,26-tetraazapentacyclo[24.2.1.0 ^ 12}{3 0 ^{5 10} 0 ^{18、20}]nonacosa-3 (12), 4, 6, 8, 10-pentaene-27-carboxamide

微笑

COC1 = CC2 = NC3 = C (CCCCC [C@@H] 4 C [C@H] 4 oc (= O) N [C@H] (C (= O) N4C [C@@H] (C [C@H] 4 C (= O) N (C@@) 4 (C [C@H] 4 C = C) C (= O) NS (= O) (= O) C4CC4) O3) C (C) (C) C) N = C2C = C1

参考文献

合成参考

哈珀年代,麦考雷JA,陆克文太,费拉拉M, DiFilippo M, Crescenzi B,科赫U, Petrocchi,霍洛威学院可,屠夫JW, Romano JJ,布什KJ,吉尔伯特KF,麦金太尔CJ, Nguyen KT Nizi E,卡罗尔党卫军,Ludmerer西南,Burlein C, DiMuzio JM,格雷厄姆DJ,麦克海尔厘米,Stahlhut如是说MW,奥尔森DB, Monteagudo E, Cianetti年代,朱利亚诺C,璞琪V,特N, Fandozzi厘米,罗利,科尔曼PJ, Vacca JP,总结V,大楼新泽西:发现MK - 5172,一个大环的丙型肝炎病毒NS3/4a蛋白酶抑制剂。中华医学会医学化学杂志，2012;3(4):332-6。doi: 10.1021 / ml300017p。2012年4月12日。

一般引用

1. 李建军，张建军，李建军，等。丙型肝炎病毒感染的临床研究进展。专家意见调查药品。2014年5月;23(5):719-28。doi: 10.1517 / 13543784.2014.902049。2014年3月26日。［文章]
2. 哈珀年代,麦考雷JA,陆克文太,费拉拉M, DiFilippo M, Crescenzi B,科赫U, Petrocchi,霍洛威学院可,屠夫JW, Romano JJ,布什KJ,吉尔伯特KF,麦金太尔CJ, Nguyen KT Nizi E,卡罗尔党卫军,Ludmerer西南,Burlein C, DiMuzio JM,格雷厄姆DJ,麦克海尔厘米,Stahlhut如是说MW,奥尔森DB, Monteagudo E, Cianetti年代,朱利亚诺C,璞琪V,特N, Fandozzi厘米,罗利,科尔曼PJ, Vacca JP,总结V,大楼新泽西:发现MK - 5172,一个大环的丙型肝炎病毒NS3/4a蛋白酶抑制剂。中华医学会医学化学杂志，2012;3(4):332-6。doi: 10.1021 / ml300017p。2012年4月12日。［文章]
3. Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, Coleman PJ, Dimuzio JM, Ferrara M, Di Filippo M, Gates AT, Graham DJ, Harper S, Hazuda DJ, Huang Q, McHale C, Monteagudo E, Pucci V, Rowley M, Rudd MT, Soriano A, Stahlhut MW, Vacca JP, Olsen DB, Liverton NJ, Carroll SS:不同基因型和耐药型丙型肝炎病毒NS3/4a蛋白酶选择性抑制剂MK-5172。抗菌药物与化学，2012,56(8):4161-7。doi: 10.1128 / AAC.00324-12。2012年5月21日。［文章]
4. Bagaglio S, Uberti-Foppa C, Morsica G:丙型肝炎病毒的耐药机制:直接作用抗病毒药物使用的意义。2017年5月12日doi: 10.1007 / s40265 - 017 - 0753 - x。［文章]
5. Myers RP, Shah H, Burak KW, Cooper C, Feld JJ:慢性丙型肝炎管理的最新进展:加拿大肝脏研究协会2015年共识指南。胃肠与肝杂志，2015;29(1):19-34。Epub 2015年1月13日［文章]
6. 美国肝病研究协会;美国传染病学会。丙肝病毒的指导。http://hcvguidelines.org。2017年6月12日发布。［链接]
7. FDA批准的药品:口服ZEPATIER (elbasvir和grazoprevir)片剂[链接]

外部链接

KEGG药物

D10639

PubChem化合物

44603531

PubChem物质

347827989

ChemSpider

28506694

BindingDB

50485492

RxNav

1734630

ChEBI

132975

ChEMBL

CHEMBL2063090

锌

ZINC000095551509

网页

PA166163437

PDBe配体

苏

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Grazoprevir

PDB项

3 sud/三苏/3进而/3见sub/6 c2m/6 p6q

FDA的标签

下载 (441 KB)

化学物质

下载 (175 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	移植肾疾病/丙型肝炎病毒感染/肾功能不全、慢性	1
4	完成	预防	肾功能衰竭	1
4	完成	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	2
4	完成	治疗	慢性肾脏疾病，3期(中度)/丙型肝炎病毒感染	1
4	完成	治疗	终末期肾病(ESRD)/丙型肝炎病毒感染	1
4	完成	治疗	血液透析治疗/丙型肝炎病毒感染/医院获得性感染	1
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染	1
4	完成	治疗	丙型肝炎病毒感染/药物滥用，静脉注射/物质使用障碍(SUD)	1
4	招聘	基础科学	心血管疾病(CVD)/丙型肝炎病毒感染/人类免疫缺陷病毒(HIV)感染	1
4	招聘	治疗	慢性丙型肝炎病毒感染	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
片剂，覆膜片	口服
平板电脑,涂	口服
片剂，覆膜片	口服	50.00毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8871759	没有	2014-10-28	2031-05-04
US7973040	没有	2011-07-05	2029-07-24

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0108毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.26	ALOGPS
logP	3.35	ChemAxon
日志	-4.8	ALOGPS
pKa(最强酸性)	3.77	ChemAxon
pKa(最强碱性)	1.79	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体计数	10	ChemAxon
氢供体计数	3.	ChemAxon
极表面积	195.222	ChemAxon
可旋转键数	7	ChemAxon
折射性	193.61米3.·摩尔1	ChemAxon
极化率	79.373.	ChemAxon
环数	7	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五法则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特征

不可用

光谱

质谱(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用

目标

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细节 1.NS3/4A蛋白质

种类

蛋白质

生物

丙型肝炎病毒

药理作用

是的

行动

拮抗剂

通用函数

丝氨酸型肽酶活性

特定的功能

不可用

基因名字

NS3/4A

Uniprot ID

B0B3C9

Uniprot名字

基因组多蛋白

分子量

72789.28哒

×

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药物创建于2016年4月7日16:40 /更新于2022年3月24日01:23