Tivozanib

识别

总结

Tivozanib是一种激酶抑制剂，用于治疗先前系统治疗失败或复发的成年肾细胞癌患者。

品牌名称

Fotivda

通用名称

Tivozanib

DrugBank加入数量

DB11800

背景

肾细胞癌(RCC)占癌症病例的3%²是成年人最常见的10种癌症之一。确诊的平均年龄在65到74岁之间。¹⁰Tivozanib，也被称为FOTIVDA，是一种激酶抑制剂，开发用于治疗复发或难治性晚期肾细胞癌(RCC)的成人患者之前的全身治疗失败。该产品于2021年3月10日获得FDA批准。由Aveo Oncology上市的tivozanib是一种很有前途的治疗方法，适用于其他疗法未能成功治疗的RCC患者。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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重量

平均:454.863
单一同位素的:454.104397445

化学公式

C₂₂H₁₉ClN₄O₅

同义词

• Tivozanib

外部id

• AV 951
• av - 951
• AV951
• 杀- 8951
• KRN 951
• krn - 951

药理学

指示

Tivozanib在美国被批准用于接受两次或两次以上全身治疗的复发或难治性肾细胞癌成人患者的治疗。⁹在英国和其他国家，被指作为一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)和VEGFR和mTOR途径inhibitor-naïve患者的疾病进展后，先前的细胞因子治疗晚期疾病的治疗。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 晚期肾细胞癌
• 肾细胞癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Tivozanib抑制生长因子受体，治疗肾细胞癌。在小鼠和大鼠中，tivozanib抑制肿瘤血管生成、肿瘤生长和血管通透性。⁹在临床试验中，Tivozanib被证明经常引起高血压;高血压在开始治疗前必须得到控制。在一项tivozanib心脏安全性研究中报道了心脏QT段延长，但其临床反应并不严重。⁸在临床研究中，血清可溶性VEGFR2 (sVEGFR2)水平随着时间的推移而降低，这种作用随着tivozanib暴露而增加，sVEGFR2可能作为VEGFR抑制的药效学标记物。¹³

的作用机制

VHL突变- hif上调- vegf转录是肾细胞癌生长的主要途径。血管内皮生长因子受体(VEGFR受体)是酪氨酸激酶抑制剂的重要靶点，酪氨酸激酶抑制剂能阻止肿瘤的生长。⁷Tivozanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化发挥作用，并抑制其他激酶，如c-kit和血小板衍生生长因子β (PDGFR β)。上述作用抑制肿瘤生长和进展，治疗肾细胞癌。^7，9

目标	行动	生物
一个血管内皮生长因子受体1	抑制剂	人类
一个血管内皮生长因子受体2	抑制剂	人类
一个血管内皮生长因子受体3	抑制剂	人类
一个肥大/干细胞生长因子受体试剂盒	抑制剂	人类
一个血小板衍生生长因子受体	抑制剂	人类
U受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	抑制剂	人类
U血小板衍生生长因子受体	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶6	不可用	人类
U他们的受体	不可用	人类
U成纤维细胞生长因子受体1	抑制剂	人类
U肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类

吸收

tivozanib的中位Tmax为10小时，但可从3到24小时不等。⁹8名健康受试者的药代动力学研究显示，放射性标记tivozanib的Cmax和AUC分别为12.1±5.67 ng/mL和1084±417.0 ng·h/mL。^3.稳态tivozanib浓度是正常剂量的6-7倍。¹³

的体积分布

替伐扎尼的表观分布容积(V/F)为123 L。⁹

蛋白结合

在体外，tivozanib的蛋白结合主要与白蛋白结合，结合率≥99%。⁹

新陈代谢

Tivozanib主要由CYP3A4代谢。^4，8健康志愿者口服1.34 mg剂量的tivozanib后，血清中检测到的放射性药物中90%未发生变化的tivozanib。⁹

路线的消除

替沃扎尼主要通过粪便排出。健康志愿者口服1.34毫克剂量的tivozanib后，79%的给药剂量在粪便中发现(26%不变)，12%的给药剂量仅作为代谢物在尿液中发现。^3.，9

半衰期

根据处方资料，tivozanib的半衰期约为111小时。⁹来自临床研究的信息显示半衰期为4-5天。^3.，13

间隙

替伐扎尼的表观清除率(CL/F)约为0.75 L/h。⁹

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

文献中没有关于tivozanib的LD50信息，但欧洲药品管理局(EMA)评估报告显示小鼠口服最大耐受剂量(MTD)为524 mg/kg;剂量≥750 mg/kg会导致严重和致命的影响。大鼠口服MTD为276 mg/kg;当剂量≥369毫克/公斤时，会发生严重影响和死亡。¹²

在替伐沙尼单药治疗研究中，两名患者服用过量的替伐沙尼。一名有高血压病史的志愿者在一天内服用3剂1340微克的tivozanib(总剂量为4020微克)后，出现了严重的高血压失控，导致死亡。另一名患者在一天内服用了两剂1340微克的tivozanib(共2680微克)，没有出现不良反应。服用替伐昔尼前要小心控制血压;治疗期间定期监测血压。在证实或怀疑服用过量的情况下，停止服用tivozanib，密切监测患者，并在必要时提供支持性治疗。目前还没有针对过量服用替伐扎尼的解药。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与替沃扎尼合用可降低疗效。
Abemaciclib	Tivozanib可降低Abemaciclib的排泄率，导致血清中Abemaciclib水平升高。
Abrocitinib	Tivozanib与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	Tivozanib与对乙酰氨基酚合用可提高其代谢。
Afatinib	Tivozanib可能降低阿法替尼的排泄率，从而导致较高的血清水平。
别嘌呤醇	替伐扎尼可降低别嘌呤醇的排泄率，导致血清中别嘌呤醇水平升高。
Alpelisib	Tivozanib与Alpelisib合用可提高其代谢。
Ambrisentan	替伐扎尼与安布里森坦合用可提高血清浓度。
氨鲁米特	替伐扎尼与氨基葡萄糖酰亚胺联用可提高其代谢。
胺碘酮	Tivozanib与胺碘酮合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Tivozanib盐酸盐	8 a9h4vk35z	682745-41-1	RQXMKRRBJITKRN-UHFFFAOYSA-N

国际/其他品牌

Fotivda(乐骋肿瘤)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Fotivda	胶囊	1.34毫克/ 1	口服	乐骋的制药公司。	2021-03-10	不适用
Fotivda	胶囊	g 1340 ?	口服	Eusa Pharma(荷兰)Bv	2020-12-16	不适用
Fotivda	胶囊	0.89毫克/ 1	口服	乐骋的制药公司。	2021-03-10	不适用
Fotivda	胶囊	g 890 ?	口服	Eusa Pharma(荷兰)Bv	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

L01EK03——Tivozanib

• L01EK -血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 苯衍生物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素p - 450基质
• 稠环杂环化合物,
• 激酶抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 受体，血管内皮生长因子，拮抗剂和抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂
• 血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物中的二芳基醚。这些是含有二烷基醚官能团的有机化合物，分子式为ROR'，其中R和R'为芳基。

王国

有机化合物

超类

有机氧化合物

类

Organooxygen化合物

子课

醚类

直接父

Diarylethers

选择父母

喹啉类药物和衍生品/N-phenylureas/苯甲醚/含苯氧基的化合物/烷基芳基醚/氯苯/吡啶和衍生品/Imidolactams/芳基氯化物/异恶唑 /Heteroaromatic化合物/尿素酶/Azacyclic化合物/Oxacyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organochlorides/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物/Organopnictogen化合物

显示10

基

烷基芳基醚/苯甲醚/芳香heteropolycyclic化合物/芳基氯/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的/碳酸衍生物/羰基 /氯苯/二芳基醚/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/异恶唑/单环苯一半/N-phenylurea/有机氮的化合物/有机氧化/Organochloride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organopnictogen化合物/Oxacycle/酚醚/含苯氧基的化合物/吡啶/喹啉/尿素

显示22日更

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

172030934吨

化学文摘号

475108-18-0

InChI关键

SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C22H19ClN4O5 c1-12-8-21 (27-32-12) 26-22 (28) 25-16-5-4-13 (9 - 15 (16) 23) 31-18-6-7-24-17-11-20 (30-3) 19 (29-2) 10 - 14 (17) 18 / h4-11H 1-3H3, (28) H2, 25日,26日27日

国际命名

1 - {2-chloro-4 - [(6 7-dimethoxyquinolin-4-yl)氧]苯基}3 - (5-methyl-1 2-oxazol-3-yl)尿素

微笑

COC1 = C (OC) C = C2C (OC3 = CC (Cl) = C (NC (= O) NC4 = NOC (C) = C4) C = C3) = CC = NC2 = C1

参考文献

合成参考

胡,刘,m . X l . X。Wang X W。&朱h . d .(2011)。抗癌靶向治疗药物Tivozanib的合成。先进材料研究，396-398,1490-1必威国际app492。https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/amr.396-398.1490

一般引用

1. 肾细胞癌。癌症Biomark。2010;9(1 - 6):461 - 73。doi: 10.3233 / cbm - 2011 - 0176。［文章］
2. Pallagani L, Choudhary GR, Himanshu P, Madduri VKS, Singh M, Gupta P, Shrivastava N, Baid G, Meenakshi R, Aasma N, Pareek P, Sanjeev M:肾细胞癌的流行病学和临床病理概况:来自三级护理转诊中心的综述肾癌VHL。2021年1月20日,8(1):1 - 6。doi: 10.15586 / jkcvhl.2021.154。eCollection 2021。［文章］
3. Cotreau MM, Hale CL, Jacobson L, Oelke CS, Strahs AL, Kochan RG, Sanga M, Slichenmyer W, Vargo DL:血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂[(14)C]-Tivozanib在健康男性参与者中的吸收、代谢和排泄:一项I期、开放标签、质量平衡研究临床药理学药物开发。2012 7;1(3):102-9。doi: 10.1177 / 2160763 x12447303。［文章］
4. Wang J, Bruin MAC, Gan C, Lebre MC, Rosing H, Beijnen JH, Schinkel AH: ABCB1 (p -糖蛋白)和ABCG2(乳腺癌抵抗蛋白)限制tivozanib在小鼠脑内的积累。Int J pharma . 2020年5月15日;581:119277。doi: 10.1016 / j.ijpharm.2020.119277。Epub 2020 3月28日。［文章］
5. Cotreau MM, Massmanian L, Strahs AL, Slichenmyer W, Vargo DL:食物对盐酸替伐扎尼药代动力学的影响。临床药典药物开发。2014年3月3日(2):158-62。doi: 10.1002 / cpdd.76。Epub 2013年10月30日［文章］
6. Kim ES: Tivozanib:首次全球批准。药。2017年11月,77(17):1917 - 1923。doi: 10.1007 / s40265 - 017 - 0825 - y。［文章］
7. Jacob A, Shook J, Hutson TE: Tivozanib是一种高效选择性VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，用于转移性肾细胞癌的治疗。Future Oncol. 2020 10月16(28):2147-2164。doi: 10.2217 /丰- 2020 - 0443。Epub 2020年7月21日。［文章］
8. 产品特性概述:Fotivda(盐酸替伐沙尼一水)口服胶囊[链接］
9. FDA批准药品:口服FOTIVDA (tivozanib)胶囊[链接］
10. Cancer.org:关于肾癌的主要统计数据[链接］
11. 开曼化学安全数据表:Tivozanib水合物[链接］
12. EMA评估报告:Fotivda (tivozanib)口服胶囊[链接］
13. AVEO肿瘤学:晚期肾细胞癌患者血压和可溶性血管内皮生长因子受体2 (sVEGFR2)的药代动力学/药效学分析[链接］

外部链接

PubChem化合物

9911830

PubChem物质

347828149

ChemSpider

8087481

BindingDB

50331095

RxNav

2534233

ChEBI

91327

ChEMBL

CHEMBL1289494

锌

ZINC000001489430

PDBe配体

AV9

维基百科

Tivozanib

PDB项

4日月光半导体

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	晚期肾细胞癌	2
3.	完成	治疗	肾细胞癌	1
3.	招聘	治疗	肾细胞癌	1
2	积极不招聘	治疗	前列腺癌	1
2	完成	治疗	结肠直肠癌	1
2	完成	治疗	多形性胶质母细胞瘤(GBM)	1
2	完成	治疗	复发性成人软组织肉瘤/成人软组织肉瘤III期/成人软组织肉瘤IV期	1
2	完成	治疗	复发性上皮性卵巢癌/复发性输卵管癌/复发性原发性腹膜癌	1
2	完成	治疗	肾细胞癌	2
2	终止	治疗	输卵管癌/卵巢癌/原发性腹膜癌	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	0.89毫克/ 1
胶囊	口服	1.34毫克/ 1
胶囊	口服	1340微克
胶囊	口服	g 1340 ?
胶囊	口服	g 890 ?
胶囊	口服	890微克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US6821987	没有	2004-11-23	2022-04-26
US7166722	没有	2007-01-23	2023-11-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	220 - 233	https://store.apolloscientific.co.uk/product/tivozanib
沸点(°C)	550.4±50.0	https://www.chemsrc.com/en/cas/475108-18-0_754439.html
水溶度	< 1 g / mL	https://www.mybiosource.com/inhibitor/tivozanib-av-951/384260
logP	4.31	https://www.chemsrc.com/en/cas/475108-18-0_754439.html
Caco2渗透率	0．5	https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/fotivda-epar-public-assessment-report_en.pdf
pKa	11.74±0.70	https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB82484655.htm

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0521毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.25	ALOGPS
logP	4.22	ChemAxon
日志	-3.9	ALOGPS
pKa最强(酸性)	8.27	ChemAxon
pKa最强(基本)	5.89	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	107.742	ChemAxon
可旋转键数	6	ChemAxon
折射性	120.85米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	44.263.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:49 /更新于2021年3月13日16:57