Brexanolone

识别

品牌名称

Zulresso

通用名称

Brexanolone

药物库登录号

DB11859

背景

截至2019年3月，由Sage Therapeutics公司开发并作为品牌产品Zulresso上市的brexanolone是美国FDA批准的第一种专门用于治疗成年女性产后抑郁症(PPD)的药物⁸．由于PPD，像各种其他类型的抑郁症一样，以悲伤、无价值或内疚、认知障碍和/或可能的自杀意念为特征，因此被认为是一种危及生命的疾病⁹．因此，研究发现产后抑郁症确实会对母婴关系和婴儿后期发展产生深远的负面影响^9，1，2．布雷沙诺酮治疗成年女性PPD的开发和可用性随后提供了一种新的和有前途的治疗方法，以前很少存在⁸．

特别是，使用brexanolone治疗产后产后抑郁症是充满希望的，因为它在一定程度上是一种合成补充剂，以弥补产后产后易患产后抑郁症的妇女可能缺乏内源性brexanolone(异孕烯醇酮)，而许多常用的抗抑郁药物引起的作用可能会调节诸如血清素、去甲肾上腺素、和/或单胺氧化酶，但不介导与PPD直接相关的活动，如内源性神经活性类固醇(如异孕烯醇酮)水平的自然波动⁷．

最后，虽然brexanolone也可能正在进行临床试验，以研究其治疗超难治性癫痫持续状态的能力，但似乎一些此类研究未能达到主要终点，即比较在添加到标准护理时，brexanolone与安慰剂在三线药物停用和潜在危及生命的癫痫持续状态的解决方面的成功⁶．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Brexanolone的结构(DB11859)

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重量

平均:318.4935
单一同位素的:318.255880332

化学公式

C₂₁H₃₄O₂

同义词

• 3 alpha-oh设计马力
• allopregnan-3α-ol-20-one
• Allopregnanolone
• Brexanolone

外部id

• 圣人- 547
• 上海黄金交易所的- 102

药理学

指示

Brexanolone是一种合成神经活性类固醇γ -氨基丁酸a (GABA(a))受体阳性调节剂，用于治疗成年女性产后抑郁症(PPD)^{标签1，2，7，8，9}．

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 产后抑郁症

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

布雷沙诺酮增强了表达α1β2γ2受体亚基、α4β3δ受体亚基和α6β3δ受体亚基的哺乳动物细胞中重组人GABA(a)受体的GABA介导电流^标签7，9．

此外，在对30名健康成年受试者进行的1期随机、安慰剂和阳性对照、双盲、三期交叉深入QT研究中确定，当以最高推荐输注速率(90 mcg/kg/小时)的1.9倍剂量给药时，使用brexanolone并没有将QT间期延长到任何临床相关程度。^标签7，9．

作用机制

Brexanolone是一种神经活性类固醇，当女性性激素孕酮代谢时，在体内自然发生(称为天然异孕烯醇酮)⁷．这种类固醇化合物也被认为表现为巴比妥类活性，突触和突触外GABA(a)受体的正变构调节剂^标签7，9．在此过程中，brexanolone可以通过使GABA(a)受体钙通道更频繁和更长时间地打开来增强GABA在这些受体上的活性。此外，据认为，brexanolone在与苯二氮卓类药物相关的结合位点上对GABA(a)受体产生了这种作用⁹．

同时，GABA被认为是人体内主要的抑制性神经递质^3.，4，5．当GABA与神经元突触中发现的GABA(a)受体结合时，氯离子通过受体中的离子通道穿过神经元细胞膜^{3.，4，5，10}．有足够的氯离子传导，局部相关的神经元膜电位超极化——使得动作电位更难以或更不可能被激发，最终导致神经元的兴奋程度降低，比如那些参与神经元通路的神经元可能部分导致了PPD的某些特征，如压力、焦虑等^{3.，4，5，10}．

产后抑郁症(PPD)是一种情绪障碍，会在分娩后影响女性^{标签1，2，7，8，9}．患有产后抑郁症的女性会经历极度的悲伤、焦虑和疲惫，这可能会使她们难以甚至危险地进行各种日常活动或照顾自己或他人，包括新生儿^{标签1，2，7，8，9}．虽然产后产后PPD的确切病理生理学仍不清楚，但人们相信，在产后有产后PPD风险的妇女中，神经活性类固醇如内源性brexanolone(等)、GABA和GABA受体的血液浓度发生变化和快速、不可预测的波动^{标签1，2，7，9}．

特别是，在PPD的背景下，有人提出，内源性brexanolone水平可以在分娩后迅速下降或波动，GABA(a)受体水平和表达在整个怀孕期间下降和下调⁷．因此，这种波动和下降可能使妇女容易患上产后抑郁症。作为一种药物，合成的brexanolone可促进正向变构调节剂GABA(a)调制的恢复，而GABA(a)受体水平和表达在产后时间逐渐恢复正常⁷．因此，研究表明，与许多其他抗抑郁药物的药理作用通常完全无关相比，布雷沙诺酮有可能发展成为一种与潜在病理生理学直接相关的PPD治疗新机制。

目标	行动	生物
一个GABA (A)受体	正变构调制器	人类

吸收

已确定brexanolone在成人中的口服生物利用度较低，约<5%，这表明婴儿的接触也预计较低^标签．

配送量

记录的brexanolone的分布体积约为3l /kg，这一值表明在组织中分布相对广泛^标签．

蛋白结合

brexanolone记录的血浆蛋白结合大于99%，并确定与血浆浓度无关^标签．

新陈代谢

Brexanolone通过三种主要途径被非细胞色素(CYP)途径广泛代谢——酮还原(通过醛酮还原酶)、葡萄糖醛酸化(通过udp -葡萄糖醛酸转移酶)和硫酸盐化(通过磺基转移酶)^标签．三种主要的循环代谢物是由这种代谢途径产生的，它们都是无药理活性的，最终对药物的总体疗效没有贡献^标签．

淘汰路线

在使用放射标记的布雷萨诺酮后，观察到47%的给药剂量主要以代谢物的形式在粪便中回收，42%在尿液中回收，其中不到1%的回收为未改变的布雷萨诺酮^标签．

半衰期

观察到brexanolone的终末半衰期约为9小时^标签．

间隙

布雷萨诺酮的总血浆清除率约为1 L/h/kg^标签．

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

关于人体过量使用brexanolone的临床试验经验有限^标签．在上市前的临床研究中，有2例因输液泵故障而意外过量用药导致短暂性意识丧失^标签．两例患者在无支持措施的情况下停止输液约15分钟后恢复意识^标签．在症状完全消失后，两名患者随后恢复并完成治疗^标签．过量可导致过度镇静，包括意识丧失，并可能伴随呼吸变化^标签．

目前还没有关于孕妇使用布雷沙诺酮的数据，以确定重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的药物相关风险^标签．然而，根据对其他增强gaba能抑制的药物的动物研究结果，brexanolone可能会对胎儿造成伤害^标签．

来自12名妇女的哺乳研究的现有数据表明，布雷沙诺酮在哺乳母亲的母乳中转移^标签．然而，相对婴儿剂量(RID)较低，仅为母体体重调整剂量的1%至2%^标签．此外，由于brexanolone在成人中的口服生物利用度较低，预计婴儿接触量也较低^标签．没有关于brexanolone对产奶量影响的报道^标签．目前还没有关于brexanolone对母乳喂养婴儿的影响的数据^标签．关于哺乳期间使用布雷萨诺酮的现有数据并不表明母乳喂养的婴儿暴露于布雷萨诺酮会出现重大不良反应风险^标签．应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对布雷沙诺酮的临床需求，以及布雷沙诺酮或母亲潜在疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响^标签．

在体外微生物致突变性(Ames)试验、体外人外周血淋巴细胞微核试验和体内大鼠骨髓微核试验中，布雷沙诺酮没有遗传毒性^标签．

用大于等于30 mg/kg/天的brexanolone治疗雌性和雄性大鼠，其血浆水平是人类最大推荐剂量(MRHD) 90 mcg/kg/小时的2倍，会损害雌性和雄性的生育能力和生殖能力^标签．在雌性大鼠中，布雷沙诺酮与交配和生育指数下降、交配天数增加、发情周期延长/不规则、早期再吸收数量增加以及着床后损失相关^标签．在28天的恢复期后，观察到女性的效果逆转^标签．在雄性大鼠中，布雷沙诺酮与交配和生育指数下降、受孕率下降、前列腺、精囊和附睾重量降低以及精子数量减少有关。在MRHD的0.8倍时，没有观察到女性和男性的生育能力和生殖能力受损^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	当Brexanolone与1,2-苯二氮卓联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
乙酰唑胺	当乙酰唑胺与Brexanolone合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Acetophenazine	当苯丙那嗪与Brexanolone联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Aclidinium	布雷萨诺酮可增加阿克利丁胺的中枢神经系统抑制剂(CNS抑制剂)活性。
Agomelatine	当阿戈美拉汀与Brexanolone联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Alfentanil	当阿芬太尼与Brexanolone联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿利马嗪	当Alimemazine联合Brexanolone时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Almotriptan	当almo曲坦联合Brexanolone时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alosetron	当阿洛司琼与Brexanolone联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿普唑仑	当阿普唑仑与Brexanolone联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。

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食物相互作用

• 避免饮酒。摄入酒精可能会增加由brexanolone引起的头晕和嗜睡。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Zulresso	注入,解决方案	5毫克/ 1毫升	静脉注射	Sage Therapeutics公司	2019-06-17	不适用

类别

药物类别

• 麻醉剂
• 抗惊厥药物
• 碳水化合物
• 中枢神经系统药物
• 中枢神经系统抑制剂
• 黄体激素
• 环糊精
• 糊精
• 膳食碳水化合物
• 稠环化合物
• GABA代理
• GABA调节器
• 葡聚糖
• 促性腺激素
• 性腺类固醇激素
• 激素
• 激素，激素替代品和激素拮抗剂
• 神经活性类固醇-氨基丁酸(GABA) A受体阳性调节剂
• 神经递质代理
• 制剂
• 多糖
• 孕烷
• Pregnenediones
• 娠烯
• 孕酮同系物
• 淀粉
• 类固醇

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物，称为葡萄糖/矿物皮质激素、孕激素及其衍生物。这是一种结构基于羟基化前列腺部分的类固醇。

王国

有机化合物

超类

脂质和类脂分子

类

类固醇及其衍生物

子课

孕烷类固醇

直接父

葡萄糖/矿物皮质激素，孕激素及其衍生物

选择父母

20-oxosteroids/3-alpha-hydroxysteroids/二级醇/酮/环醇及其衍生物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

基

20-oxosteroid/3-alpha-hydroxysteroid/3-hydroxysteroid/酒精/脂肪族均多环化合物/羰基/循环酒精/碳氢化合物的衍生物/Hydroxysteroid/酮

分子框架

脂肪族均多环化合物

外部描述符

3-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one (CHEBI: 50169）/C21类固醇(葡萄糖/矿物皮质激素、孕激素)及其衍生物(LMST02030156）

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

S39XZ5QV8Y

化学文摘号

516-54-1

InChI关键

AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H34O2 c1-13(22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23) 8-10-20(14日2)19(16)9-11-21(17、18)3 / h14-19 23 h, 4-12H2, 1-3H3 / t14 - 15 + 16 - 17 + 18、19、20、21 + / mo / s1

国际命名

1 - [(1, 3, 3 br、5,7,9,9 b, 11时)7-hydroxy-9a, 11 a-dimethyl-hexadecahydro-1h-cyclopenta[一]phenanthren-1-yl] ethan-1-one

微笑

[H] [C@@) 1 (CC [C@@] 2 [C@] ([H]) 3 ([H]) CC (C@@) 4 ([H]) C [C@H] (O) CC (C@) 4 (C) (C@@) 3 ([H]) CC (C@) 12 C) C = O (C)

参考文献

一般引用

1. Melon L, Hammond R, Lewis M, Maguire J:一种新型合成神经活性类固醇可有效减少产后抑郁症临床前模型中的抑郁样行为和改善产妇护理。前内分泌(洛桑)。2018年11月23日;9:703。doi: 10.3389 / fendo.2018.00703。eCollection 2018。［文章］
2. Kanes SJ, Colquhoun H, Doherty J, Raines S, Hoffmann E, Rubinow DR, Meltzer-Brody S: brexanolone治疗重度产后抑郁症的开放标签、概念证明研究。Hum Psychopharmacol. 2017 Mar;32(2)。doi: 10.1002 / hup.2576。［文章］
3. DeVane CL, Ware MR, Lydiard RB:苯二氮卓类药物的药代动力学、药动力学和治疗问题:阿普唑仑、阿地那唑仑和氯硝西泮。精神药物公报。1991;27(4):463-73。［文章］
4. Nardi AE, Machado S, Almada LF, Paes F, Silva AC, Marques RJ, Amrein R, Freire RC, Martin-Santos R, Cosci F, Hallak JE, Crippa JA, Arias-Carrion O:氯那西泮治疗恐慌症。Curr Drug Targets. 2013 Mar;14(3):353-64。［文章］
5. Jenner P, Pratt JA, Marsden CD:氯硝西泮对肌阵挛的作用机制与GABA和5-HT的影响。Adv Neurol 1986;43:629-43。［文章］
6. Sage Therapeutics报告Brexanolone治疗超难治性癫痫持续状态3期STATUS试验的主要结果:新闻稿[链接］
7. 2019年1月NHS证据简报:布雷沙诺酮治疗产后抑郁症[文件］
8. FDA批准首次治疗产后抑郁症:新闻稿[文件］
9. FDA简报文件:新药申请211371/治疗产后抑郁症的brexanolone新药申请[文件］
10. 氯硝西泮说明书http://cdn.neiglobal.com/content/pg/live/clonazepam.pdf [文件］

外部链接

人体代谢组数据库

HMDB0001449

KEGG化合物

C13712

PubChem化合物

92786

PubChem物质

347828198

ChemSpider

83760

BindingDB

50191342

RxNav

2121777

ChEBI

50169

ChEMBL

CHEMBL207538

锌

ZINC000004081043

维基百科

Allopregnanolone

FDA的标签

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化学物质

下载 (189 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	产后抑郁症	1
4	尚未招聘	治疗	抑郁症	1
4	尚未招聘	治疗	创伤后应激障碍(PTSD)	1
4	撤销	其他	产后抑郁症	1
3.	完成	治疗	产后抑郁症	3.
3.	完成	治疗	超难治性癫痫持续状态	1
3.	终止	治疗	急性呼吸窘迫综合征/2019冠状病毒病(COVID - 19)	1
2	完成	治疗	特发性震颤	1
2	完成	治疗	脆性x相关震颤/共济失调综合征	1
2	完成	治疗	产后抑郁症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注入,解决方案	静脉注射	5毫克/ 1毫升

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US7635773	没有	2009-12-22	2029-03-13
US8410077	没有	2013-04-02	2029-03-13
US9200088	没有	2015-12-01	2029-03-13
US9750822	没有	2017-09-05	2029-03-13
US10117951	没有	2018-11-06	2029-03-13
US10251894	没有	2019-04-09	2033-11-27
US10322139	没有	2019-06-18	2033-01-23
US10940156	没有	2021-03-09	2037-03-08

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00136毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.28	ALOGPS
logP	3.99	ChemAxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	18.3	ChemAxon
pKa(最强基础)	-1.4	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	2	ChemAxon
氢供体数量	1	ChemAxon
极表面积	37.32	ChemAxon
可旋转键数	1	ChemAxon
折射性	92.91米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	38.523.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	是的	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
气相色谱-质谱(1 MEOX;1 TMS)	气相	splash10 - 0 - udi - 6910000000 - 837 b37f206729753b640
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
气相色谱-质谱	气相	splash10 - 0 - udi - 6910000000 - 837 b37f206729753b640
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:54 /更新于2021年2月21日18:53