Dacomitinib

识别

总结

Dacomitinib是一种用于治疗EGFR外显子19缺失L858R取代的非小细胞肺癌的药物。

品牌名称

Vizimpro

通用名称

Dacomitinib

DrugBank加入数量

DB11963

背景

达科米替尼设计为(2E)- n- 16-4-(哌啶-1-基)但-2-胺酰胺，是第二代酪氨酸激酶抑制剂中的一种口服高选择性喹那酮类药物，其特征是在表皮生长因子受体家族激酶结构域的ATP结构域上不可逆结合。²

Dacomitinib由辉瑞公司开发，并于2018年9月27日获得FDA批准。¹⁴文献中的一些证据表明达科米替尼在上皮性卵巢癌模型中的治疗潜力¹尽管还需要进一步调查。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

达科米替尼结构(DB11963)

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重量

平均:469.939
单一同位素的:469.168080981

化学公式

C₂₄H₂₅ClFN₅O₂

同义词

• Dacomitinib
• Dacomitinib无水
• Dacomitinibum

外部id

• pf - 00299804

药理学

指示

经fda批准的一项试验证实，达科米替尼是具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。¹⁵

肺癌是癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌占肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌病例中，约75%的患者晚期诊断为转移性和晚期疾病，生存率为5%。EGFR突变在非小细胞肺癌中占60%以上，EGFR过表达与淋巴结转移频繁和化疗敏感性差相关。^10，11

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

临床前数据表明，达科米替尼增加了对表皮生长因子受体激酶结构域的抑制，以及对T790M等耐药突变细胞系的活性。这种活性进一步显著降低了EGFR的磷酸化和细胞活力。在这些研究中，使用了L858R/T790M突变的非小细胞淋巴瘤癌细胞系，观察到IC50约为280 nmol/L。^3.

在化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，客观缓解率为5%，无进展生存期为2.8个月，总生存期为9.5个月。此外，I/II期研究显示，尽管先前使用酪氨酸激酶抑制剂失败，但达科米替尼活性呈阳性。²

III期临床试验(ARCHER 1050)在egfr激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行，报告了与吉非替尼相比无进展生存期的显著改善。⁸

的作用机制

达科米替尼是人表皮生长因子受体(EGFR)家族(EGFR/HER1, HER2和HER4)酪氨酸激酶活性的不可逆小分子抑制剂。它通过与HER受体催化结构域的半胱氨酸残基共价键实现不可逆抑制。⁴达科米替尼的亲和力IC50为6 nmol/L。²

ErbB或表皮生长因子(EGF)家族通过酪氨酸激酶驱动的羧基端磷酸化激活下游信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK、plcγ - pkc - nfkb和PI3K/AKT，在肿瘤生长、转移和耐药过程中发挥作用。¹约40%的病例出现EGFR基因扩增，50%的病例出现EGFRvIII突变，它代表了一种缺失，产生了受体酪氨酸激酶结构域的持续激活。⁹

目标	行动	生物
一个表皮生长因子受体	抑制剂	人类

吸收

单剂量和多剂量范围研究显示达科米替尼的线性动力学。它的吸收和分布似乎不受食物或抗酸剂的影响。给药剂量45 mg 4天后血药浓度峰值为104 ng/ml。⁵报道的AUC0-24h和tmax分别为2213 ng.h/mL和6小时。此外，口服给药后，绝对口服生物利用度为80%^标签．

的体积分布

据报道，达科米替尼的分发量为2415 L。¹²

蛋白结合

已知达科米替尼的蛋白结合率为98%。¹³

新陈代谢

达科米替尼具有氧化和结合代谢作用，主要表现为谷胱甘肽和细胞色素P450酶的活性。⁵代谢后，其主要循环代谢产物是o -去甲基达科米替尼形式，命名为PF-05199265。⁷这种代谢物已被证明是由CYP2D6和CYP2C9在较小程度上的氧化步骤形成的。代谢的以下步骤主要由CYP3A4介导，形成较小的代谢物。¹²

从这些代谢研究表明，达科米替尼强烈抑制CYP2D6的活性。⁶

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• Dacomitinib
  • pf - 05199265

路线的消除

从给药剂量来看，79%在粪便中被回收，其中20%为达科米替尼未改性形式，3%在尿液中被回收，其中<1%为未改性形式。¹²

半衰期

据报道，达科米替尼的半衰期长达70小时。¹³

间隙

达科米替尼的几何表观净度为27.06 L/h。¹²

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

大鼠无症状的最大剂量为50 mg/kg^化学物质．在动物研究中，达科米替尼被证明可诱导胚胎-胎儿毒性，如在器官发生期间给大鼠服用达科米替尼后，在接近人体45mg剂量的暴露下，植入后损失的发生率增加和胎儿体重降低。另一方面，在细菌反向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓碎裂或缺氧微核试验中，达科米替尼被证明缺乏诱变潜力。^标签

剂量限制和过量毒性包括口炎、皮疹、掌足底红觉综合征、脱水、甲亢和腹泻。根据这些发现，最大耐受剂量(由剂量限制毒性不超过33%的剂量定义)为45 mg。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦与达科米替尼合用可降低其代谢。
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与达科米替尼合用可降低疗效。
Abametapir	达科米替尼与阿巴他匹合用可提高血清浓度。
Abatacept	达科米替尼与阿巴他普合用可提高其代谢。
Abemaciclib	阿比马iclib与达科米替尼合用可提高血清浓度。
Abiraterone	达科米替尼与阿比特龙合用可降低其代谢。
Abrocitinib	达科米替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	达科米替尼与阿卡拉鲁替尼合用可降低其代谢。
醋丁洛尔	达科米替尼与乙酰丙酮醇合用可降低其代谢。
苊香豆醇	与达科米替尼合用可降低棘豆蔻醇的代谢。

确定潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A4代谢，可能增加达科米替尼的血药浓度。
• 慎用圣约翰草。这种草药诱导CYP3A4代谢，可能降低血清中达科米替尼的水平。
• 每天在同一时间服用。
• 与抗酸剂分开服用。至少在给药前6小时或给药后10小时服用达科米替尼。
• 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Dacomitinib一水	5092年u85g58	1042385-75-0	BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Vizimpro	平板电脑,涂膜	15毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	15毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2019-04-22	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	15毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	45毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	45毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2019-04-22	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	45毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	15毫克/ 1	口服	美国药品	2019-02-01	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	30毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Vizimpro	平板电脑	30毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2019-04-22	不适用
Vizimpro	平板电脑,涂膜	30毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-10-04	不适用

类别

ATC代码

L01EB07——Dacomitinib

• L01EB -表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素p - 450cyp3a4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
• 稠环杂环化合物,
• 激酶抑制剂
• 窄治疗指数药物
• OCT1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• 蛋白激酶抑制剂
• 喹唑啉
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A1抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为喹唑啉胺的一类有机化合物。这些是杂环芳香族化合物，含有一个喹唑啉部分被一个或多个胺基取代。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Diazanaphthalenes

子课

苯并二嗪

直接父

Quinazolinamines

选择父母

Methoxyanilines/N-arylamides/苯甲醚/氯苯/氟苯/Aminopyrimidines和衍生品/烷基芳基醚/Imidolactams/芳基氯化物/芳基氟化物 /哌啶/Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/三烷基胺/氨基酸及其衍生物/仲胺/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物

显示13

基

烷基芳基醚/胺/氨基酸或衍生物/Aminopyrimidine/苯胺或取代苯胺/苯甲醚/芳香heteropolycyclic化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物 /Azacycle/苯环型的/羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/氯苯/醚/氟苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/Methoxyaniline/单环苯一半/N-arylamide/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌啶/嘧啶/Quinazolinamine/仲胺/仲羧酸酰胺/三级脂肪胺/叔胺

显示31日更

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

2 xjx250c20

化学文摘号

1110813-31-4

InChI关键

LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C24H25ClFN5O2 c1-33-22-14-20-17(24(28-15-27-20) 29-16-7-8-19(26) 18(25) 12日至16日)13-21 (22)30-23 (32)6-5-11-31-9-3-2-4-10-31 / h5-8 12-15H, 2 - 4, 9-11H2, 1 h3 (H、30、32)(H, 27日28、29)/ b6-5 +

国际命名

(2 e) - n - {4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl)氨基]7-methoxyquinazolin-6-yl} 4 - (piperidin-1-yl) but-2-enamide

微笑

COC1 = C (NC (= O) \ C = C \ CN2CCCCC2) C = C2C (NC3 = CC (Cl) = C (F) C = C3) =数控= NC2 = C1

参考文献

一般引用

1. Momeny M、Zarrinrad G、Moghaddaskho F、Poursheikhani A、Sankanian G、Zaghal A、Mirshahvaladi S、Esmaeili F、Eyvani H、Barghi F、sabourahmadi Z、Alishahi Z、Yousefi H、Ghasemi R、Dardaei L、Bashash D、Chahardouli B、Dehpour AR、tavakkly - bazzaz J、Alimoghaddam K、Ghavamzadeh A、Ghaffari SH:达科米替尼是一种抑制化疗耐药卵巢癌细胞生长和侵袭能力的泛抑制剂。科学通报2017年6月23日;7(1):4204。doi: 10.1038 / s41598 - 017 - 04147 - 0。［文章］
2. Brzezniak C, Carter CA, Giaccone G:治疗非小细胞肺癌的新疗法达科米替尼。专家意见。2013年2月;14(2):247-53。doi: 10.1517 / 14656566.2013.758714。Epub 2013年1月7日［文章］
3. Engelman JA、Zejnullahu K、Gale CM、Lifshits E、Gonzales AJ、Shimamura T、Zhao F、Vincent PW、Naumov GN、Bradner JE、Althaus IW、Gandhi L、Shapiro GI、Nelson JM、Heymach JV、Meyerson M、Wong KK、Janne PA: PF00299804是一种不可逆的panerbb抑制剂，对EGFR和ERBB2突变的肺癌模型有效，且对吉非他尼耐药。Cancer res 2007 12月15日;67(24):11924-32。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 07 - 1885。［文章］
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7. Sepulveda JM, Sanchez-Gomez P, Vaz Salgado MA, Gargini R, Balana C:达科米替尼:一种治疗胶质母细胞瘤的试验性药物。《药品调查专家意见》2018年10月27(10):823-829。doi: 10.1080 / 13543784.2018.1528225。Epub 2018年10月5日［文章］
8. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S, Tsuji F, Linke R, Rosell R, Corral J, Migliorino MR, Pluzanski A, Sbar EI, Wang T, White JL, Nadanaciva S, Sandin R, Mok TS:达克米替尼与吉非替尼作为egfr突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案(ARCHER 1050):一项随机、开放标记的3期试验。Lancet Oncol. 2017 11月18日(11):1454-1466。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(17) 30608 - 3。Epub 2017 9月25日。［文章］
9. Mellinghoff IK、Wang MY、Vivanco I、Haas-Kogan DA、Zhu S、Dia EQ、Lu KV、Yoshimoto K、Huang JH、Chute DJ、Riggs BL、Horvath S、Liau LM、Cavenee WK、Rao PN、Beroukhim R、Peck TC、Lee JC、Sellers WR、Stokoe D、Prados M、Cloughesy TF、Sawyers CL、Mischel PS:胶质母细胞瘤对EGFR激酶抑制剂反应的分子决定因素。中华医学杂志2005年11月10日;353(19):2012-24。doi: 10.1056 / NEJMoa051918。［文章］
10. da Cunha Santos G, Shepherd FA, Tsao MS: EGFR突变与肺癌。中国病刊2011;6:49-69。doi: 10.1146 / annurev -分册- 011110 - 130206。［文章］
11. 白求恩G，白求恩D, Ridgway N，徐铮:肺癌中表皮生长因子受体(EGFR)的研究进展。中华胸外科杂志2010年3月2日(1):48-51。［文章］
12. 陈晓，蒋娟，吉丽娜，胡萍:研究达科米替尼在CYP2D6基因型健康成人体内的药代动力学特性的一期研究。Xenobiotica。2018年5月,48(5):459 - 466。doi: 10.1080 / 00498254.2017.1342881。Epub 2017 8月18日。［文章］
13. 贝塞斯达(2006)。药物和哺乳数据库。国家医学图书馆。
14. FDA的批准(链接］
15. 食品及药物管理局新闻(链接］
16. 辉瑞肿瘤科达科米替尼(PF-00299804)说明书[文件］

外部链接

KEGG药物

D09883

PubChem化合物

11511120

PubChem物质

347828287

ChemSpider

9685914

BindingDB

112499

RxNav

2058848

ChEBI

132268

ChEMBL

CHEMBL2110732

锌

ZINC000072266312

PDBe配体

1 c9

维基百科

Dacomitinib

PDB项

4 i23/4 i24

FDA的标签

下载 (744 KB)

化学物质

下载 (57.4 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	转移性非小细胞肺癌	1
3.	完成	治疗	肺癌	1
3.	完成	治疗	带有egfr激活突变的非小细胞肺癌	1
3.	完成	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	完成	治疗	晚期胃癌/her - 2	1
2	完成	治疗	癌,非小细胞	1
2	完成	治疗	“绿带运动”/多形性胶质母细胞瘤(GBM)	1
2	完成	治疗	多形性胶质母细胞瘤(GBM)/脑部肿瘤复发	1
2	完成	治疗	头颈癌鳞状细胞转移/头颈癌鳞状细胞复发	1
2	完成	治疗	肿瘤，头颈部	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	15.576毫克
平板电脑,涂膜	口服	31.153毫克
平板电脑,涂膜	口服	46.729毫克
平板电脑	口服	15毫克
平板电脑	口服	30毫克
平板电脑	口服	45毫克
平板电脑,涂膜	口服	15毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	30毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	45毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服
平板电脑,涂膜	口服	15毫克
平板电脑,涂膜	口服	30毫克
平板电脑,涂膜	口服	45毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8623883	没有	2014-01-07	2025-05-05
US7772243	没有	2010-08-10	2028-08-26
US10603314	没有	2006-02-02	2026-02-02
US10596162	没有	2006-02-02	2026-02-02

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	184 - 187ºC	Williams J.等人(2014)。Canc。治疗Rev. 40,917。
沸点(°C)	760毫米汞柱，665.7ºC	“化学物质”
水溶度	< 1毫克/毫升	“化学物质”
logP	3.92	“化学物质”

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00874毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.88	ALOGPS
logP	4.71	ChemAxon
日志	-4.7	ALOGPS
pKa最强(酸性)	12.5	ChemAxon
pKa最强(基本)	8.55	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	79.382	ChemAxon
可旋转键数	7	ChemAxon
折射性	129.91米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	49.063.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:05 /更新于2022年10月10日08:40