Deutetrabenazine

识别

总结

Deutetrabenazine是一种囊泡单胺转运蛋白2抑制剂，用于与亨廷顿舞蹈病相关的迟发性运动障碍和舞蹈病的对症治疗。

品牌名称

Austedo

通用名称

Deutetrabenazine

药物库登录号

DB12161

背景

双四苯那嗪是一种新型的高选择性水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)抑制剂，用于亨廷顿舞蹈病相关舞蹈病的治疗。它是六氢二甲氧基苯喹啉衍生物和氘化产物四苯喹嗪⁵．氘在重四苯那嗪中的存在增加了活性代谢物的半衰期，并通过减弱化合物的CYP2D6代谢来延长其药理活性⁵．这允许较少的剂量和较低的日剂量，改善耐受性²．由于代谢减弱，血浆中双四苯那嗪波动降低，可能解释了与双四苯那嗪相关的不良反应发生率较低¹．双四苯那嗪是一种外消旋混合物，含有rr -双四苯那嗪和ss -双四苯那嗪^标签．

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种遗传性、进行性神经退行性疾病，其特征为运动功能障碍、认知能力下降和神经精神障碍²会影响日常功能，显著降低生活质量。HD最突出的身体症状可能会增加受伤的风险是舞蹈病，这是一种不自主的、突然的运动，可以影响任何肌肉，并在身体区域随机流动⁵．HD的精神运动症状，如舞蹈病，与多巴胺能神经传递亢进有关⁶．双四苯那嗪通过阻断VMAT2来消耗突触前多巴胺的水平，VMAT2负责摄取多巴胺进入单胺能神经元的突触小泡和胞外释放⁶．与其他治疗神经退行性疾病的药物一样，双四苯那嗪是一种缓解HD运动症状的药物，不建议用于阻止疾病的进展⁷．在HD患者的临床试验中，双四苯那嗪治疗12周后，平均最大舞蹈病总分和运动体征比安慰剂全面改善⁵．它于2017年4月获得FDA批准，并以商品名Austedo作为口服片剂销售。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

双四苯那嗪结构(DB12161)

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重量

平均:323.466
单一同位素的:323.236754209

化学公式

C₁₉H₂₇没有_3.

同义词

• Deutetrabenazine

外部id

• sd - 809

药理学

指示

双四苯那嗪适用于成人患者，用于治疗迟发性运动障碍和与亨廷顿舞蹈病相关的舞蹈病。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 舞蹈病
• 迟发性运动障碍

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在临床试验中，有证据表明重四苯那嗪通过降低异常不自主运动量表(AIMS)的平均评分来改善迟发性运动障碍患者的不自主运动症状^3.，4．在一项针对健康男性和女性受试者的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，单次给药24 mg双四苯那嗪可导致QTc平均增加约4.5 msec^标签．高暴露于重四苯那嗪或其代谢物的影响尚未评估^标签．在着色的大鼠体内，双四苯那嗪及其代谢物被证明与含有黑色素的组织结合，包括眼睛、皮肤和皮毛。单次口服放射性标记的双四苯那嗪后，在给药后35天仍能在眼睛和皮毛中检测到放射性^标签．

作用机制

双四苯那嗪调节其抗舞蹈病作用的确切机制尚未完全阐明。双四苯那嗪通过其活性代谢物可逆地消耗神经末梢的单胺，如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和组胺。主要循环代谢产物是α-二氢四苯肼[HTBZ]和β-HTBZ，它们是VMAT2的可逆抑制剂。抑制VMAT2导致突触末梢单胺摄取减少和神经末梢单胺储存消耗^标签．

氘四苯肼含有氘分子，这是一种天然存在的无毒氢同位素，但相对于氢的质量增加⁵．氘被放置在关键位置，与碳形成更强的氢键，需要更多的能量进行裂解，从而减弱cyp2d6介导的代谢，而对治疗靶点没有任何影响⁵．

目标	行动	生物
一个突触泡胺转运体	抑制剂	人类

吸收

口服双四苯那嗪的吸收率为80%。由于重四苯那嗪在给药后被广泛代谢为其主要活性代代物，在单次或多次给药(6 mg至24 mg, 7.5 mg每日两次至22.5 mg每日两次)后，观察到代代物的峰值血药浓度(Cmax)和AUC呈线性剂量依赖性。^标签．氘化α-HTBZ和β-HTBZ在给药后3-4小时内达到Cmax^标签．食物可使α-HTBZ或β-HTBZ的Cmax增加约50%，但不太可能对AUC产生影响^标签．

配送量

重四苯那嗪的α-HTBZ和β-HTBZ代谢产物的中位分布体积(Vc/F)分别约为500 L和730 L^标签．人类对四苯那嗪的pet扫描显示其迅速分布到大脑，在纹状体结合最多，在皮层结合最少^标签．对双四苯那嗪也有类似的分布模式。

蛋白结合

剂量为50 - 200 ng/mL在体外，四苯那嗪蛋白结合范围为82% ~ 85%，α-HTBZ结合范围为60% ~ 68%，β-HTBZ结合范围为59% ~ 63%^标签．类似的蛋白质结合模式有望用于重四苯那嗪及其代谢物。

新陈代谢

二丁苯那嗪在羰基还原酶的介导下经过广泛的肝脏生物转化，形成其主要活性代谢产物α-HTBZ和β-HTBZ。这些代谢物随后可代谢形成几种小代谢物，主要为CYP2D6，次要为CYP1A2和CYP3A4/5^标签．

淘汰路线

双四苯那嗪主要以代谢物的形式随尿液排出。在健康受试者中，约75%至86%的双四苯那嗪剂量随尿液排出，粪便回收率占剂量的8%至11%^标签．α-HTBZ和β-HTBZ的硫酸盐和葡萄糖醛酸缀合物以及氧化代谢产物占尿液代谢产物的大部分^标签．α-HTBZ和β-HTBZ代谢物在尿中占给药剂量的比例不到10%^标签．

半衰期

重四苯那嗪中总(α+β)-HTBZ的半衰期约为9 ~ 10小时^标签．

间隙

在亨廷顿病患者中，α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的中位清除率(CL/F)分别约为47 L/小时和70 L/小时^标签．

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

与用药过量相关的不良反应包括急性肌张力障碍、视力危机、恶心呕吐、出汗、镇静、低血压、意识模糊、腹泻、幻觉、橡胶和震颤^标签．在过量的情况下，建议在监测心律和生命体征的同时采取一般性的支持和对症措施。在管理过量，应始终考虑多种药物涉及的可能性^标签．

未对双四苯那嗪进行致癌性研究。在p53+/ -转基因小鼠中，口服剂量为0、5、15和30 mg/kg/天的双四苯那嗪26周后，未检测到肿瘤^标签．体外实验和小鼠体内微核实验结果表明，重四苯那嗪及其代谢物不太可能具有诱变作用^标签．双四苯那嗪对生育能力的影响尚未得到评估。口服四苯那嗪对雄性和雌性大鼠的交配和生殖系统无影响^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦可降低双四苯那嗪的排泄率，从而导致血清中双四苯那嗪水平升高。
Abametapir	双四苯那嗪与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	双四苯那嗪与阿巴西普联用可促进代谢。
Abiraterone	双四苯那嗪与阿比特龙联用可降低代谢。
Acalabrutinib	与阿卡拉布替尼联用可降低双四苯那嗪的代谢。
醋丁洛尔	双四苯那嗪与乙酰丁胺醇联用可降低代谢。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可降低双四苯那嗪的排泄率，从而导致血清中双四苯那嗪水平升高。
Acemetacin	乙酰美辛可降低双四苯那嗪的排泄率，从而导致血清中双四苯那嗪水平升高。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚可降低双四苯那嗪的排泄率，从而导致血清中双四苯那嗪水平升高。
乙酰唑胺	乙酰唑胺可增加双四苯那嗪的排泄率，从而导致血清水平降低，并可能降低疗效。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 避免饮酒。双四苯那嗪与酒精合用可产生附加镇静作用。
• 随食物服用。与食物一起服用双四苯那嗪会增加Cmax。

产品

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剂量，形式，标签，给药途径和上市期限。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Austedo	平板电脑	6毫克/ 1	口服	梯瓦神经科学公司	2020-02-01	2023-02-28
Austedo	平板电脑,涂	6毫克/ 1	口服	梯瓦神经科学公司	2017-04-12	不适用
Austedo	平板电脑,涂	12毫克/ 1	口服	梯瓦神经科学公司	2017-04-12	不适用
Austedo	平板电脑,涂	9毫克/ 1	口服	梯瓦神经科学公司	2017-04-12	不适用

混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	不适用
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	2023-02-28
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	2023-02-28
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2020-02-01	不适用
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	不适用
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	2023-02-28
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(12毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2021-05-06	不适用
Austedo	Deutetrabenazine(6毫克/ 1)+ Deutetrabenazine(9毫克/ 1)	平板电脑	口服	梯瓦神经科学公司	2020-02-01	不适用

类别

药物类别

• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450底物
• 主要由肾排泄的药物
• 杂环化合物，熔合环
• 最高风险qtc延长剂
• QTc延长剂
• Quinolizines
• 水泡单胺转运蛋白2抑制剂
• 水泡单胺转运蛋白2抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于一类有机化合物，称为四氢异喹啉。它们是四氢化异喹啉衍生物。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Tetrahydroisoquinolines

子课

不可用

直接父

Tetrahydroisoquinolines

选择父母

苯甲醚/Piperidinones/Aralkylamines/烷基芳醚/三烷基胺/环酮/Azacyclic化合物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

基

烷基芳基醚/胺/苯甲醚/Aralkylamine/芳香族杂多环化合物/Azacycle/苯环型的/羰基/环酮/醚

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

P341G6W9NB

化学文摘号

1392826-25-3

InChI关键

MKJIEFSOBYUXJB-WEZHFFAMSA-N

InChI

InChI = 1 s / C19H27NO3 c1-12(2) 7-14-11-20-6-5-13-8-18(曲棍球金牌)19 (23)15 (13)16 (20)- 17 (14)21 / h8-9、12、14、16 h, 5 - 7, 10-11H2, 1-4H3 / t14 -, 16 - / mo / s1 / i3D3 4 d3

国际命名

(3 s, 11 b) 9日10-di (2 h3) methoxy-3 - 1 h(2 -甲基丙基),2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 7 h, 11 bh-pyrido isoquinolin-2-one (2, 1 a)

微笑

(2 h) - C ((2 h)) ((2 h)) OC1 = CC2 = C (C = C1OC ((2 h)) ((2 h)) (2 h)) [C@@H] 1 CC (= O) [C@@H] CN1CC2 (CC (C) C)

参考文献

一般引用

1. 巴顿DM:双四苯那嗪:治疗亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍和图雷特综合征的多动性方面。今日毒品(Barc)。2017年2月,53(2):89 - 102。doi: 10.1358 / dot.2017.53.2.2589164。［文章］
2. Rodrigues FB, Duarte GS, Costa J, Ferreira JJ, Wild EJ:四苯那嗪与双四苯那嗪治疗亨廷顿氏病:双胞胎还是远亲?2017年7月- 8月;4(4):582-585。doi: 10.1002 / mdc3.12483。Epub 2017 3月29日。［文章］
3. Anderson KE, Stamler D, Davis MD, Factor SA, Hauser RA, Isojarvi J, Jarskog LF, Jimenez-Shahed J, Kumar R, McEvoy JP, Ochudlo S, Ondo WG, Fernandez HH:双盲、随机、安慰剂对照、3期试验:双盲、随机、安慰剂对照。《柳叶刀精神病学》2017年8月4日(8):595-604。doi: 10.1016 / s2215 - 0366(17) 30236 - 5。Epub 2017 6月28日。［文章］
4. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, Jimenez-Shahed J, Ondo WG, Jarskog LF, Meltzer HY, Woods SW, Bega D, LeDoux MS, Shprecher DR, Davis C, Davis MD, Stamler D, Anderson KE:二四苯那肼治疗迟发性运动障碍的随机对照试验:ARM-TD研究。神经病学。2017年5月23日;88(21):2003-2010。doi: 10.1212 / WNL.0000000000003960。Epub 2017年4月26日［文章］
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6. 水泡单胺转运蛋白:结构功能，药理学和药物化学。2011年7月;31(4):483-519。doi: 10.1002 / med.20187。Epub 2010年2月4日。［文章］
7. 39.(2012)。在朗和戴尔的药理学(第7版，第489-490页)。爱丁堡:Elsevier/Churchill Livingstone。［ISBN: 978-0-7020-3471-8］
8. FDA批准药品:口服Austedo(双四苯那嗪)片[链接］

外部链接

PubChem化合物

73442840

PubChem物质

347828453

ChemSpider

32700662

RxNav

1876905

维基百科

Deutetrabenazine

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	舞蹈病	1
3.	完成	治疗	与亨廷顿病相关的舞蹈病	1
3.	完成	治疗	吉尔-德拉-图雷特综合症	1
3.	完成	治疗	迟发性运动障碍	2
3.	招聘	治疗	脑瘫，运动障碍	1
3.	招聘	治疗	脑瘫，运动障碍/2019冠状病毒病(COVID - 19)	1
3.	终止	治疗	吉尔-德拉-图雷特综合症	1
2、3	完成	治疗	吉尔-德拉-图雷特综合症	1
2、3	完成	治疗	迟发性运动障碍	1
2、3	招聘	治疗	亨廷顿氏病(HD)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
平板电脑	口服	6毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	12毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	6毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	9毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8524733	是的	2013-09-03	2031-09-27
US9296739	是的	2016-03-29	2034-03-18
US9233959	是的	2016-01-12	2034-03-18
US9550780	是的	2017-01-24	2034-03-18
US9814708	是的	2017-11-14	2034-03-18
US10959996	是的	2021-03-30	2036-09-07
US11179386	是的	2021-11-23	2038-09-15

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.361毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.23	ALOGPS
logP	3.4	ChemAxon
日志	-2.9	ALOGPS
pKa(最强酸性)	18.26	ChemAxon
pKa(最强基础)	7.33	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体计数	4	ChemAxon
氢供体数量	0	ChemAxon
极表面积	38.772	ChemAxon
可旋转键数	4	ChemAxon
折射性	91.31米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	36.833.	ChemAxon
环数	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	是的	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:30 /更新于2022年1月20日10:18