Etrolizumab

识别

总结

Etrolizumab是一种人源化IgG1κ抗-β7整合素亚单位单克隆抗体，正在研究用于溃疡性结肠炎和克罗恩病。

通用名称

Etrolizumab

DrugBank加入数量

DB12189

背景

炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性胃肠道炎症微环境的典型，部分由肠归母淋巴细胞的过度浸润和滞留驱动。^{1，2，4，5}最近一类旨在损害淋巴细胞归巢的药物，即所谓的“反贩运药物”(ata)，已显示出一些成效，其中包括已批准的药物，如natalizumab而且vedolizumab，以整合素为靶点，破坏整合素与上皮细胞上粘附分子的相互作用。^3.在natalizumab这也导致了淋巴细胞中枢神经系统运输的不良封锁，并报道了进展性多灶性白质脑病(PML)的病例。^1，5Etrolizumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，靶向胃肠道α4β7和αEβ7整合素的β7亚基，由于其靶点特异性，似乎比vedolizumab没有中枢神经系统的影响natalizumab．^{1，2，3.，5}

Etrolizumab目前正在研究用于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。

类型

生物技术

组

临床实验

生物分类

基于蛋白质疗法
单克隆抗体(mAb)

蛋白质的化学公式

不可用

蛋白质平均体重

不可用

序列

不可用

同义词

• Etrolizumab

药理学

指示

不可用

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Etrolizumab是一种人源化抗-β7整合素亚单位单克隆抗体，可破坏溃疡性结肠炎和克罗恩病中肠道特异性淋巴细胞的靶向性和滞留性，有助于炎症微环境的形成。¹对食蟹猴的研究表明，依妥单抗可特异性地增加循环β7的数量^高淋巴细胞没有明显改变其他淋巴细胞群。⁵这与依妥单抗在动物模型和临床试验中观察到的人类血液样本β7占用率是一致的。小鼠和食蟹猴的早期研究表明，维持β7饱和需要1-10 μg/mL的血清浓度;⁵来自人类临床研究的数据显示有EC₉₀β7含量为1.3 μg/mL, 1-3 μg/mL范围内的血清浓度表明成人和儿童患者β7完全或接近完全饱和。^6，7不像natalizumab目前，伊妥珠单抗与进展性多灶性白质脑病(PML)之间尚无关联，但伊妥珠单抗可结合α4整合素，从而破坏CNS免疫细胞归巢所需的α4β1:VCAM-1相互作用。^1，5

的作用机制

炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以胃肠道的慢性炎症为特征。这种炎症至少在一定程度上是由肠淋巴细胞的过度浸润和滞留引起的。^{1，2，4，5}粘附级联驱动免疫细胞的浸润。免疫细胞糖蛋白与其相应的上皮细胞选择素结合，导致部分保留和免疫细胞沿内皮“滚动”。内皮细胞上的免疫细胞整合素和细胞粘附分子(CAMs)之间更强的相互作用介导了稳定的阻断;一旦被捕获，免疫细胞就会渗出并进入目标组织。^3.，4组织滞留是由靶组织内细胞表面分子之间类似的相互作用介导的，这阻碍了免疫细胞重新进入体循环。¹

整合素是由跨膜α和β亚基组成的细胞表面异质二聚体受体，存在多种形式。整合素主要与CAMs相互作用，CAMs是血管内皮细胞上表达的免疫球蛋白超家族的细胞表面成员。^1，4，5对肠归巢至关重要的是粘膜地址细胞粘附分子(MAdCAM-1)，它与α4β7整合素和血管细胞粘附分子(VCAM-1)相互作用强，其结合亲和力较低。MAdCAM-1也与细胞外基质分子纤维连接蛋白的CS-1片段结合。^{1，3.，4，5}α4β7整合素在肠归巢淋巴细胞上表达量高，但在自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、活化单核细胞和肥大细胞上也有表达。^1，5另一种含有β7的整合素αEβ7，主要在黏膜免疫系统中的淋巴细胞、树突状细胞、肥大细胞和固有淋巴样细胞中表达，包括呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道，在那里它与黏膜组织细胞上的e -钙粘蛋白相互作用。^{1，3.，4，5}

免疫细胞的浸润和滞留是IBD发生的一个机制，这是由多个研究观察到的α4β7的分泌细胞因子谱的增加和改变⁺β和αE 7⁺IBD患者胃肠道中的免疫细胞¹这些观察反映了相关CAMs, MAdCAM-1和E-cadherin在这些患者中的表达增加。^1，5虽然其机制尚未完全阐明，但可以明确的是，能够维持炎症微环境的肠归巢免疫细胞数量的增加和保留是IBD病理生理学的一个关键因素。¹

Etrolizumab是一种针对β7整合素亚基特异性的人源化单克隆抗体;^1，5它有一个K_d对人α4β7的抑制作用为116±11 pmol/L，对人αEβ7的抑制作用为1800±170 pmol/L，转染HEK293细胞。¹这种强结合提供了有效的抑制整合素/CAM相互作用。依妥单抗有一个IC₅₀α4β7与MAdCAM-1、VCAM-1和纤维连接蛋白的相互作用分别为0.075±0.034、0.089±0.009和0.119±0.056 nmol/L。Etrolizumab也抑制αEβ7与E-cadherin的相互作用，尽管效果较差(IC₅₀为3.96±1.78 nmol/L)。¹虽然伊妥珠单抗不表现出抗体依赖的细胞毒性，但它通过诱导结合的整合素受体的内吞吸收，部分破坏了肠道免疫细胞驻留中整合素- cam的相互作用，从而减少了IBD中的炎症负担。^{1，2，5，6}

目标	行动	生物
一个整合素beta-7	粘结剂 抗体	人类

吸收

18-55岁的健康成人通过预充注射器或自动注射器注射单次105 mg皮下注射伊妥珠单抗的几何平均值(%CV) C_马克斯12.2 ~ 12.5 μg/mL (28.3 ~ 32.0)， AUC_最后的含量为319 ~ 325 μg*day/mL (33.1 ~ 35.3)_{0 -∞}329 ~ 337 μg*day/mL(35.2 ~ 36.0)。达到最大血清浓度的中位时间(T_马克斯自动注射器为5.04天(范围2.98-14.0)，注射器为6.97天(范围3.00-14.0)。⁸对溃疡性结肠炎成年患者的研究显示，在1.0 mg/kg剂量下，三次剂量(间隔四周)的累积比为1.2倍静脉给药和2.0倍皮下给药，其药代动力学近似为线性。在3 mg/kg水平下，皮下伊妥珠单抗的表观生物利用度估计为67%。⁹

4-17岁有中度至重度活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病的儿童患者也接受了依妥珠单抗药代动力学评估，每四周给予1.5 mg/kg依妥珠单抗四次(q4w)或每八周给予3.0 mg/kg (q8w)两次皮下注射。1.5 mg/kg剂量导致平均C_马克斯第一剂和末剂分别为7.7±2.18 μg/mL和9.8±4.86 μg/mL_{84 - 112 d}含量为167±86.9 μg*day/mL。3.0 mg/kg剂量导致平均C_马克斯第一剂和末剂分别为19.0±8.21 μg/mL和18.1±6.25 μg/mL_{56 - 112 d}含量为521±306 μg*day/mL。⁷

的体积分布

对中度至重度溃疡性结肠炎成人患者的依妥单抗药代动力学数据建模得出中心体积分布为2570 mL(来自准稳态靶点介导药物处理模型)或3200 mL(来自线性模型)。⁶在溃疡性结肠炎或克罗恩病的儿童患者中皮下注射1.5 mg/kg q4w或3.0 mg/kg q8w的伊妥珠单抗，其表观分布体积分别为4920±2440 mL和3910±1830 mL。⁷

蛋白结合

不可用

新陈代谢

Etrolizumab作为一种单克隆抗体，有望在全身多个位置发生蛋白水解降解。

路线的消除

不可用

半衰期

在18-55岁的健康成人中，使用预充注射器或自动注射器给药105 mg皮下注射，注射器的平均半衰期为11.8±3.85天，注射器的平均半衰期为12.2±4.39天。⁸在成人溃疡性结肠炎患者中，高剂量的半衰期相似(3-10 mg/kg的半衰期为10.6-13.1天)，但小剂量的半衰期较短(0.3-1.0 mg/kg的半衰期为4.8-7.4天)。⁹儿童患者的半衰期在1.5 mg/kg q4w水平下为7.3±1.76天，在3.0 mg/kg q8w水平下为8.7±3.74天。⁷

间隙

依妥珠单抗对成人患者的平均清除率约为300毫升/天，而在儿童患者中清除率更高(385-505毫升/天)。^6，7，8

的不利影响

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毒性

不可用

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abciximab	当Abciximab与Etrolizumab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Adalimumab	当阿达木单抗与依妥单抗合用时，不良反应的风险或严重程度会增加。
Aducanumab	当Etrolizumab与Aducanumab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿仑单抗	当阿仑珠单抗与伊妥珠单抗合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Alirocumab	当Alirocumab与Etrolizumab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Amivantamab	当Etrolizumab与Amivantamab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Anifrolumab	当Anifrolumab与Etrolizumab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Ansuvimab	当Etrolizumab与Ansuvimab合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
炭疽免疫球蛋白人	炭疽免疫球蛋白与依妥单抗合用可增加不良反应的风险或严重程度。
抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)	当抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)与依妥单抗联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。

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食物相互作用

不可用

类别

药物类别

• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 抗体
• 抗体,单克隆
• 单克隆抗体,人性化
• 血液蛋白质
• 胃肠道代理
• 球蛋白
• 免疫球蛋白
• 免疫因素
• 免疫蛋白质
• 整合素受体拮抗剂
• 蛋白质
• 血清球蛋白

化学分类所提供的Classyfire

描述

不可用

王国

有机化合物

超类

有机酸

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸，多肽和类似物

直接父

肽

选择父母

不可用

基

不可用

分子框架

不可用

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

I2A72G2V3J

化学文摘号

1044758-60-2

参考文献

一般引用

1. Tang MT, Keir ME, Erickson R, Stefanich EG, Fuh FK, Ramirez-Montagut T, McBride JM, Danilenko DM:综述文章:etrolizumab(一种抗β - 7整合素治疗炎症性肠病的药物)的非临床和临床药理学、药代动力学和药效学。食品药典，2018年6月;47(11):1440-1452。doi: 10.1111 / apt.14631。2018年3月30日。［文章］
2. Lichnog C, Klabunde S, Becker E, Fuh F, Tripal P, Atreya R, Klenske E, Erickson R, Chiu H, Reed C, Chung S, Neufert C, Atreya I, McBride J, Neurath MF, Zundler S:伊妥珠单抗治疗炎症性肠病的细胞机制。2019年2月1日;10:39。doi: 10.3389 / fphar.2019.00039。eCollection 2019。［文章］
3. 张志强，张志强，张志强，等。抗贩运药物在炎症性肠病治疗中的作用。Curr Opin Gastroenterol. 2019 11月35(6):499-506。doi: 10.1097 / MOG.0000000000000579。［文章］
4. Biswas S, Bryant RV, Travis S:克罗恩病中白细胞运输的干扰。最佳实践Res临床胃肠病学。2019年2月- 4月;38-39:101617。doi: 10.1016 / j.bpg.2019.05.004。2019年5月28日。［文章］
5. Stefanich EG、Danilenko DM、Wang H、O'Byrne S、Erickson R、Gelzleichter T、Hiraragi H、Chiu H、Ivelja S、Jeet S、Gadkari S、Hwang O、Fuh F、Looney C、Howell K、Albert V、Balazs M、Refino C、Fong S、Iyer S、Williams M:靶向beta7整合素的人源单克隆抗体选择性阻断T淋巴细胞的肠归巢。中国药典杂志，2011年4月162(8):1855-70。doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01205.x。［文章］
6. 魏霞，Gibiansky L，王颖，Fuh F, Erickson R, O'Byrne S, Tang MT:溃疡性结肠炎患者血清伊妥珠单抗和循环β - 7受体占用的药代动力学和药效学模型。《临床药学杂志》2018年3月58(3):386-398。doi: 10.1002 / jcph.1031。Epub 2017 11月26日。［文章］
7. Zhang W, Scalori A, Fuh F, McBride J, She G, Kierkus J, Korczowksi B, Li R, Abouhossein M, Kadva A, Park KT, Tang MT: Etrolizumab在中至重度活动性溃疡性结肠炎或克罗氏病儿童中的药代动力学、药动力学和安全性:一项1期随机试验的结果炎症肠道病2021年11月29日。pii: 6446094。doi: 10.1093 / ibd / izab275。［文章］
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9. Rutgeerts PJ, Fedorak RN, Hommes DW, Sturm A, Baumgart DC, Bressler B, Schreiber S, Mansfield JC, Williams M, Tang M, Visich J, Wei X, Keir M, Luca D, Danilenko D, Egen J, O'Byrne S: etrolizumab (rhuMAb beta7)治疗中重度溃疡性结肠炎的随机I期研究。肠道。2013年8月,62(8):1122 - 30。doi: 10.1136 / gutjnl - 2011 - 301769。Epub 2012年6月20日。［文章］

外部链接

PubChem物质

347911296

维基百科

Etrolizumab

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	克罗恩病(CD)	1
3.	积极不招聘	治疗	溃疡性结肠炎	1
3.	完成	治疗	克罗恩病(CD)	1
3.	完成	治疗	溃疡性结肠炎	4
2	完成	治疗	溃疡性结肠炎	1
1	积极不招聘	治疗	克罗恩病(CD)/溃疡性结肠炎	1
1	完成	不可用	健康受试者(HS)	1
1	完成	卫生服务研究必威国际app	健康受试者(HS)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

不可用

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

不可用

实验属性

不可用

药物创建于2016年10月20日21:34 /更新于2022年1月20日10:18