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Siponimod

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总结

Siponimod是一种治疗复发性多发性硬化症的药物。

品牌名称
Mayzent 0.25毫克入门包
通用名称
Siponimod
DrugBank加入数量
DB12371
背景

Siponimod，也被称为Mayzent该药物是一种用于治疗多发性硬化症(MS)的新药。该产品于2019年3月26日获得FDA批准6并于2020年2月20日由加拿大卫生部批准。8这种药被认为是一种鞘氨甘素-1-磷酸(S1P)受体调节剂并被认为在抑制与多发性硬化症相关的中枢神经系统炎症中发挥作用标签。

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，它是慢性和炎症性的，会破坏大脑和身体其他部位之间的交流。大多数被诊断患有这种疾病的患者在20至40岁之间出现最初的疾病症状，通常是生命中最有生产力的年龄。症状可能包括但不限于疲劳、步态改变、肠或膀胱功能障碍、异常肌肉抽搐、视力障碍和抑郁或情绪波动。7多发性硬化症是青壮年神经功能障碍最常见的原因之一，女性比男性更常发生。1,6

类型
小分子
组
批准,临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:516.605
单一同位素的:516.259977484
化学公式
C29H35F3.N2O3.
同义词
  • Siponimod
外部id
  • baf - 312
  • BAF312
  • NVP-BAF312-NX

药理学

指示

此药适用于复发型多发性硬化(MS)的治疗，包括临床孤立综合征、复发-缓解疾病和成人活动性继发性进展性疾病标签。

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
了解更多
药效学

免疫系统的影响

Siponimod在第一次给药后6小时内引起外周血淋巴细胞计数的剂量依赖性下降，这是由于淋巴细胞缺乏释放，淋巴细胞在淋巴组织中可逆积累造成的标签。这可以减少多发性硬化症引起的炎症。在停止治疗后的10天内，90%的患者淋巴细胞计数恢复正常标签。

对心率和节律的影响

在开始治疗时，Siponimod会引起暂时性的心率和房室传导下降。在摄入后的6小时内，心率下降幅度最大。自主心脏反应，包括心率的日变化和对运动活动的反应，不会因siponimod治疗而改变标签。

对肺功能的影响

在1秒的时间框架内，剂量依赖性的绝对用力呼气容积下降在接受了siponimad的患者中被注意到，并且高于服用安慰剂的患者标签。

的作用机制

由局部免疫细胞浸润及其细胞因子引起的中枢神经系统白质和灰质组织的炎症是ms B淋巴细胞损伤的最初原因，它们的细胞因子是ms发病的其他因素，这些细胞产生的淋巴素[或转化生长因子β (TGF-β)]和TNF-α促进炎症1。S1P受体是一种与淋巴细胞功能相关的重要受体，存在于中枢神经系统中4。S1P受体(S1PR)信号通路与淋巴细胞的多种生理过程相关，包括淋巴细胞的出口和再循环2,3.。

Siponimod被归类为鞘氨甘素-1-磷酸(S1P)受体调节剂。Siponimod与S1P受体1和5具有高亲和力。这种药物阻断淋巴细胞从淋巴结释放的能力，减少外周血中淋巴细胞的数量。目前尚不清楚siponimod对多发性硬化的治疗作用机制，但可能与上述淋巴细胞进入中枢神经系统的减少有关，从而减少了MS的炎症作用标签。

目标 行动 生物
U鞘氨醇1-磷酸受体
调制器
 人类
U鞘氨醇1-磷酸受体1 不可用 人类
吸收

口服立即释放的口服剂量siponimod后达到最大血药浓度(Cmax)的时间(Tmax)约为4小时(范围为3 - 8小时)。Siponimod被大量吸收(吸收率大于或等于70%)。siponimod的绝对口服生物利用度约为84%。每天给药单剂量siponimod约6天后达到稳态浓度标签。

食物对吸收的影响

食物摄入导致siponimod吸收延迟(中位Tmax增加约2-3小时)。食物摄入对siponimod的全身暴露无影响(Cmax和AUC)。因此，siponimod可以与食物无关标签。

的体积分布

Siponimod分布于人体组织，平均分布体积为124 l。人血浆中Siponimod含量为68%。动物研究表明，西坡尼莫特很容易通过血脑屏障标签。

蛋白结合

在健康患者和肝肾损害患者中，siponimod的蛋白结合高于99.9%标签。

由于西泊尼莫特与血浆蛋白的高度结合，血液透析不太可能改变西泊尼莫特的总浓度和未结合浓度，因此预计不需要据此进行剂量调整标签。

新陈代谢

Siponimod代谢广泛，主要由CYP2C9酶代谢(79.3%)，随后由CYP3A4酶代谢(18.5%)。主要代谢物M3和M17的药理活性预计不会对siponimod在人体的临床效果和安全性负责标签。

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路线的消除

Siponimod主要通过新陈代谢和随后的胆汁/粪便排泄从体循环中被排除。尿中未检出未改变的siponimod标签。

半衰期

明显的消除半衰期约为30小时标签。

间隙

MS患者的系统清除率为3.11升/小时标签。

的不利影响
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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。
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毒性

致癌作用

在小鼠和大鼠中进行了siponimod的口腔致癌性研究。在所有剂量下，女性恶性淋巴瘤和血管瘤肉瘤以及血管瘤和血管瘤肉瘤合并在男性和女性中均有增加。测试的最低剂量约为2毫克/天的建议人体剂量(RHD)的5倍标签。

诱变

Siponimod在体外(Ames，哺乳动物细胞染色体畸变)和体内(小鼠和大鼠微核)试验中均为阴性标签。

减值准备生育

当雄性大鼠(与未处理的雌性交配)在交配前和整个交配期口服siponimod(0,2,20或200 mg/kg)时，在任何剂量下，性交前间隔都有剂量相关的增加。在测试的最高剂量时，发现着床部位减少，着床前损失增加，存活胎儿数量减少。对生育产生不良影响的较高的无效剂量(20毫克/公斤)约为人类推荐剂量的100倍标签。

当雌性大鼠(与未处理的雄性交配)在交配前和交配期间口服siponimod(0, 0.1, 0.3，或1 mg/kg)，并持续到妊娠第6天，在研究的最高剂量(1 mg/kg)下，没有发现对生育能力的影响。血浆siponimod暴露(AUC)在研究的最高剂量下大约是人体在建议人体剂量下的16倍标签。

用于妊娠期和哺乳期

根据动物研究结果，西坡尼莫特可能会对胎儿造成伤害。由于这种药物大约需要10天才能从体内清除，有生育潜力的妇女应在停止治疗期间和10天内使用充分的避孕措施以避免怀孕标签。目前没有关于母乳中存在siponimod的数据标签。一项对哺乳期大鼠的研究表明，该药物和/或其代谢物在牛奶中排泄。护理的好处，以及母亲的临床需求，以及任何可能的不良影响母乳喂养的婴儿使用siponimod标签。

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Abametapir 西坡尼莫特与阿维他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept 西坡尼莫特与阿巴替普合用可促进代谢。
Abemaciclib Abemaciclib与Siponimod合用可降低代谢。
Abrocitinib 阿溴替尼与西坡尼莫特联用可降低代谢。
Acalabrutinib 与阿卡拉布替尼合用可降低西坡尼莫特的代谢。
醋丁洛尔 西坡尼莫特可降低乙酰丁醇的降压作用。
Aceclofenac 当Aceclofenac与Siponimod合用时，高血压的风险或严重程度会增加。
Acemetacin 当Siponimod与Acemetacin合用时，高血压的风险或严重程度会增加。
苊香豆醇 与西坡尼莫特联用可降低棘豆蔻醇的代谢。
对乙酰氨基酚 与对乙酰氨基酚联用可促进西药苷的代谢。
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食物相互作用
  • 不要吃圣约翰草。CYP2C9基因型*1/*3和*2/*3的患者避免使用圣约翰草。
  • 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息
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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Siponimod延胡索酸酯 Z7G02XZ0M6 1234627-85-0 JNLIKIBISICTMS-PEJBKAKVSA-N
品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Mayzent 平板电脑,涂膜 1毫克/ 1 口服 诺华制药公司 2019-03-26 不适用 美国国旗
Mayzent 平板电脑,涂膜 2毫克/ 1 口服 诺华制药公司 2019-03-26 不适用 美国国旗
Mayzent 平板电脑,涂膜 1毫克 口服 诺华Europharm有限 2022-05-04 不适用 欧盟旗帜
Mayzent 平板电脑,涂膜 2毫克 口服 诺华Europharm有限 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Mayzent 平板电脑,涂膜 0.25毫克 口服 诺华Europharm有限 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Mayzent 平板电脑 2毫克 口服 诺华制药 2020-04-24 不适用 加拿大的国旗
Mayzent 平板电脑,涂膜 0.25毫克/ 1 口服 诺华制药公司 2019-03-26 不适用 美国国旗
Mayzent 平板电脑,涂膜 1毫克 口服 诺华Europharm有限 2022-05-04 不适用 欧盟旗帜
Mayzent 平板电脑,涂膜 0.25毫克 口服 诺华Europharm有限 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Mayzent 平板电脑,涂膜 0.25毫克 口服 诺华Europharm有限 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜

类别

ATC代码
L04AA42——Siponimod
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于三氟甲基苯类有机化合物。这些是含有一个苯环被一个或多个三氟甲基取代的有机氟化合物。
王国
有机化合物
超类
苯环型的
类
苯及其取代衍生物
子课
Trifluoromethylbenzenes
直接父
Trifluoromethylbenzenes
选择父母
Phenylmethylamines/苄胺/Azetidinecarboxylic酸/Aralkylamines/三烷基胺/氨基酸/单羧酸及其衍生物/羧酸/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物
显示5
基
氟烷基/卤代烷/胺/氨基酸/氨基酸或衍生物/Aralkylamine/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle/氮杂环丁烷/Azetidinecarboxylic酸
展示19日更
分子框架
芳香heteromonocyclic化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
RR6P8L282I
化学文摘号
1230487-00-9
InChI关键
KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N
InChI
InChI = 1 s / C29H35F3N2O3 c1-3-21-14-23(10-11-24(21) 10-11-24(华裔)28(35)36)19(2)33-37-18-20-9-12-26(22-7-5-4-6-8-22)27(13-20)29日(30、31)32 / h9-14, 22日,25 H, 3 - 8, 15-18H2, 1-2H3 (H, 35岁,36)/ b33-19 +
国际命名
1 - ({4 - [(1 e) 1 - ({[4-cyclohexyl-3 - (trifluoromethyl)苯基)甲氧基)亚氨基的)乙基]2-ethylphenyl}甲基)azetidine-3-carboxylic酸
微笑
CCC1 = CC (= CC = C1CN1CC (C1) C (O) = O) C (\ C) = N \ OCC1 = CC = C (C2CCCCC2) C (= C1) C F (F) (F)

参考文献

一般引用
  1. 多发性硬化症:发病机制、症状、诊断和细胞基础治疗。Cell J. 2017 4月- 6月;19(1):1-10。Epub 2016年12月21日(文章］
  2. Chiba K, Matsuyuki H, Maeda Y, Sugahara K:鞘氨醇1-磷酸受体1在次级淋巴样组织和胸腺淋巴细胞出口中的作用。细胞分子免疫。2006年2月;3(1):11-9。(文章］
  3. Garris CS, Blaho VA, Hla T, Han MH: T细胞中的鞘氨甘素-1-磷酸受体1信号:转运和超越。免疫学,2014年7月,142(3):347 - 53年。doi: 10.1111 / imm.12272。(文章］
  4. 中枢神经和免疫系统中的鞘氨甘素-1-磷酸受体。药物靶点。2016;17(16):1841-1850。(文章］
  5. Dumitrescu L, Constantinescu CS, Tanasescu R: Siponimod治疗继发性进行性多发性硬化。专家意见。2019年2月;20(2):143-150。doi: 10.1080 / 14656566.2018.1551363。Epub 2018年12月5日(文章］
  6. FDA批准治疗多发性硬化症的新口服药物[链接］
  7. 加拿大MS协会文件[链接］
  8. 加拿大卫生部产品专论:Mayzent (siponimod)口服片[链接］
PubChem化合物
44599207
PubChem物质
347828622
ChemSpider
29315058
BindingDB
50428142
RxNav
2121085
ChEMBL
CHEMBL2336071
锌
ZINC000006717453
维基百科
Siponimod
FDA的标签
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化学物质
下载 (22.4 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
4 积极不招聘 治疗 2019冠状病毒病/继发性进行性多发性硬化(SPMS) 1
4 招聘 治疗 复发缓解性多发性硬化(RRMS) 1
4 招聘 治疗 继发性进行性多发性硬化(SPMS) 1
3. 积极不招聘 治疗 继发性进行性多发性硬化(SPMS) 1
3. 完成 治疗 推进多发性硬化症/多发性硬化症/多发性硬化症，复发型多发性硬化症 1
3. 招聘 治疗 多发性硬化症 1
2 完成 治疗 脑出血/2019冠状病毒病/出血性中风 1
2 完成 治疗 复发缓解性多发性硬化(RRMS) 2
2 终止 治疗 活跃的皮肌炎 1
2 终止 治疗 皮肌炎(DM)/多肌炎 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
平板电脑 口服 0.25毫克
平板电脑 口服 2毫克
平板电脑,涂膜 口服 0.25毫克/ 1
平板电脑,涂膜 口服 1毫克/ 1
平板电脑,涂膜 口服 1毫克
平板电脑,涂膜 口服 2毫克/ 1
平板电脑,涂膜 口服 0.25毫克
平板电脑,涂膜 口服 2毫克
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US8492441 没有 2013-07-23 2030-11-30 美国国旗
US7939519 没有 2011-05-10 2024-05-19 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值 源
熔点(°C) 111 - 112 https://www.trc - canada.com/product detail/?catnum=s487800&cas=342026 - 92 - 0 - &chemical_name=sipoglitazar&mol_formula=c₂₅H₂₅N₃O₄年代
沸点(°C) 419 https://comptox.epa.gov/dashboard/dsstoxdb/calculation_details?model_id=27&必威国际appsearch=153847
水溶度 100mg /mL，温水 https://www.selleckchem.com/products/baf312-siponimod.html
logP 6.77 https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL2336071/
pKa 2.69(酸性)，9.15(碱性) https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL2336071/
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.00032毫克/毫升 ALOGPS
logP 5.85 ALOGPS
logP 4.31 ChemAxon
日志 -6.2 ALOGPS
pKa最强(酸性) 3.33 ChemAxon
pKa最强(基本) 8.5 ChemAxon
生理上的电荷 0 ChemAxon
氢受体数 5 ChemAxon
氢供体数 1 ChemAxon
极地表面面积 62.132 ChemAxon
可旋转键数 10 ChemAxon
折射性 138.6米3.·摩尔－1 ChemAxon
极化率 55.993. ChemAxon
数量的戒指 4 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五个原则 没有 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 是的 ChemAxon
预测ADMET特性
不可用

光谱

质量规范(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和循证数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
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利用我们的结构化和循证数据集，解锁新的见解，加速药物研究。必威国际app
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细节 1.鞘氨醇1-磷酸受体
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
调制器
通用函数
Sphingosine-1-phosphate受体活动
特定的功能
溶解鞘脂鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体。S1P是一种具有生物活性的溶血磷脂，对大多数类型的细胞和组织具有不同的生理作用。都与…
基因名字
S1PR5
Uniprot ID
Q9H228
Uniprot名字
鞘氨醇1-磷酸受体
分子量
41774.515哒
参考文献
  1. Gajofatto A:聚焦siponimod及其在治疗继发性进行性多发性硬化中的潜力:迄今为止的证据。2017年11月2日;11:3153-3157。doi: 10.2147 / DDDT.S122249。eCollection 2017。(文章］
  2. glenzel U, Jin Y, Nufer R, Li W, Schroer K, adamstitah S, Peter van Marle S, Legangneux E, Borell H, James AD, Meissner A, Camenisch G, Gardin A:新型选择性S1P1/S1P5激动剂Siponimod在健康志愿者中的代谢和配置及其氧化代谢中参与细胞色素P450酶的体外鉴定。2018年7月;46(7):1001-1013。doi: 10.1124 / dmd.117.079574。2018年5月7日。(文章］
  3. O'Sullivan C, Schubart A, Mir AK, Dev KK: S1PR1/S1PR5双重药物BAF312 (Siponimod)可在有机切片培养中减弱脱髓鞘。神经炎症杂志。2016 Feb 8;13:31。doi: 10.1186 / s12974 - 016 - 0494 - x。(文章］
  4. 西普尼莫特FDA标签[文件］
细节 2.鞘氨醇1-磷酸受体1
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
通用函数
Sphingosine-1-phosphate受体活动
特定的功能
G蛋白偶联受体，用于生物活性溶解鞘脂鞘氨醇1-磷酸(S1P)，似乎偶联到异聚物G蛋白的G(i)亚类。信号导致激活…
基因名字
S1PR1
Uniprot ID
P21453
Uniprot名字
鞘氨醇1-磷酸受体1
分子量
42810.195哒
参考文献
  1. 潘s, Gray NS，高伟，米莹，范莹，王欣，Tuntland T, Che J, Lefebvre S, Chen Y, Chu A, Hinterding K, Gardin A, End P, Heining P, Bruns C, Cooke NG, Nuesslein-Hildesheim B:一种有效的选择性S1P受体调节剂BAF312的发现。ACS医学化学杂志2013年1月4日;4(3):333-7。doi: 10.1021 / ml300396r。2013年3月14日。(文章］
  2. 杨国强，王志强，王志强，等:马尾海鞘卵泡发育过程中细胞超微结构的研究。胚胎学报(巴勒莫)。1979;(2): 173 - 89。(文章］
  3. Gajofatto A:聚焦siponimod及其在治疗继发性进行性多发性硬化中的潜力:迄今为止的证据。2017年11月2日;11:3153-3157。doi: 10.2147 / DDDT.S122249。eCollection 2017。(文章］
  4. 西普尼莫特FDA标签[文件］

酶

细节 1.细胞色素P450 3 a4
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中，这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. glenzel U, Jin Y, Nufer R, Li W, Schroer K, adamstitah S, Peter van Marle S, Legangneux E, Borell H, James AD, Meissner A, Camenisch G, Gardin A:新型选择性S1P1/S1P5激动剂Siponimod在健康志愿者中的代谢和配置及其氧化代谢中参与细胞色素P450酶的体外鉴定。2018年7月;46(7):1001-1013。doi: 10.1124 / dmd.117.079574。2018年5月7日。(文章］
  2. 西普尼莫特FDA标签[文件］
细节 2.细胞色素P450 2 c9
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中，这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP2C9
Uniprot ID
P11712
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c9
分子量
55627.365哒
参考文献
  1. glenzel U, Jin Y, Nufer R, Li W, Schroer K, adamstitah S, Peter van Marle S, Legangneux E, Borell H, James AD, Meissner A, Camenisch G, Gardin A:新型选择性S1P1/S1P5激动剂Siponimod在健康志愿者中的代谢和配置及其氧化代谢中参与细胞色素P450酶的体外鉴定。2018年7月;46(7):1001-1013。doi: 10.1124 / dmd.117.079574。2018年5月7日。(文章］
  2. 西普尼莫特FDA标签[文件］

药物创建于2016年10月20日22:06 /更新于2022年9月09日23:41