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Mifamurtide

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总结

Mifamurtide是一种膜酰二肽衍生物，用于治疗手术切除后的高级别、可切除的非转移性骨肉瘤。

品牌名称
Mepact
通用名称
Mifamurtide
DrugBank加入数量
DB13615
背景

Mifamurtide是一种免疫调节剂，通过激活巨噬细胞和单核细胞具有抗肿瘤活性。米法脲肽也被称为L-MTP-PE，它可能是活性成分MTP-PE的脂质体形式，MTP-PE是一种合成的、热原性较低、作用时间较长的壁酰基二肽(MDP)衍生物。MDP是存在于所有革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌细胞壁中的基序，可被不同的信号分子和激活剂所识别，如核苷酸结合和寡聚结构域(NOD)样受体(NLRs)和巨噬细胞和单核细胞中的toll样受体。MDP识别的总体结果导致了促炎细胞因子的产生和促进杀菌和肿瘤杀伤作用2．作为一种脂质体制剂，米法脲肽具有增强的肿瘤杀伤效果和改进的安全性2．

Mifamurtide在欧洲作为静脉输注的Mepact上市。它可作为儿童、青少年或成人高级别、可切除、非转移性骨肉瘤宏观完全手术切除后的术后联合化疗的辅助治疗。在美国，目前正在调查是否拥有治疗骨肉瘤的孤儿药地位3.．

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，通常发生在儿童和青少年的长骨形部1．骨肉瘤的标准治疗包括肉眼手术切除和多药化疗，包括阿霉素、顺铂、高剂量甲氨蝶呤加叶酸和异环磷酰胺1．尽管90%的新诊断骨肉瘤患者可以通过一线治疗实现完全缓解，但对于5年无事件生存率较低的非转移性骨肉瘤患者，预后仍然较差。在一项大型、随机、开放标签、多中心、III期试验中，米法脲肽联合三种或四种药物联合化疗(阿霉素、顺铂和大剂量甲氨蝶呤联合或不联合异环磷酰胺)治疗与生存率的显著改善和良好的耐受性相关3.．与米法脲肽相关的不良事件(AEs)的严重程度一般为轻至中度4．

类型
小分子
组
批准,实验
结构
类似的结构
重量
平均:1277.515
单一同位素的:1276.74102124
化学公式
C59H110N6NaO20.P
同义词
  • Mifamurtida
  • Mifamurtide

药理学

指示

适用于儿童、青少年和青壮年，用于宏观完全手术切除后的高级别、可切除的非转移性骨肉瘤的治疗，典型的是联合术后多药化疗5．

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

miifamurtide通过激活单核细胞和巨噬细胞来刺激先天免疫。在健康成人或NOS骨肉瘤患者给予米法脲肽后数小时内，观察到血浆中促炎分子水平升高，如TNF-α、IL-6和IL-1β，以及其他免疫刺激指标，如c反应蛋白和新opterine2．在活的有机体内在大鼠和小鼠模型中给予米法脲肽可抑制肺转移瘤、皮肤癌、肝癌和纤维肉瘤的生长5．此外，在骨肉瘤和血管肉瘤的狗模型中，米非脲肽作为佐剂可提高无病生存率。米法穆肽与短暂性中性粒细胞减少症有关，通常与化疗联合使用。明显的炎症反应不常见5．

的作用机制

研究发现，宿主免疫系统(如巨噬细胞)对内毒素或细菌产物的反应释放的因子可促进肿瘤坏死2．Mifamurtide被称为MTP-PE或L-MTP-PE(在脂质体配方中)，这是一种完全合成的膜酰二肽(MDP)的衍生物，膜酰二肽是细菌细胞壁中肽聚糖聚合物中的基序。

MDP通过被不同的模式识别分子和受体(如核苷酸结合寡聚结构域(NOD) 2受体和toll样受体(TLR))识别来刺激免疫系统。类似地，米非莫肽作为TRL4和NOD2的配体。NOD2参与先天免疫，是一种细胞内MDP传感器，主要在单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞上表达。它具有一个氨基末端caspase募集结构域，该结构域是触发核因子-κB (NF-κB)信号通路所必需的2．激活细胞内信号转导通路NF-κB可以促进炎症反应和抗菌肽的释放，从而产生促炎细胞因子，如白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和TNF-α，以及其他分子，如趋化因子和粘附分子2．与TLR4结合后，米法urtide可激活细胞外信号调节激酶1/2 (ERK 1/2)、核因子-κB (NF-κB)和适配蛋白(AP)-11．Mifamurtide也可能激活NLRP3, NLRP3是炎症小体的重要组成部分，炎症小体是一种蛋白质复合物，促进procaspase 1裂解成活性形式。活性caspase 1进一步激活IL-1β等促炎细胞因子2．此外，米法脲肽可诱导淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1、细胞内粘附分子(ICAM)-1和人白细胞抗原(HLA)-DR等粘附分子的表达1．Mifamurtide可能与干扰素(IFN)-γ相互作用，上调肿瘤杀伤活性1．

在静脉给药后，嗜脂性米法脲肽被单核细胞和巨噬细胞选择性吞噬，随后被吞噬细胞降解脂质体囊泡。然后MTP-PE被释放到细胞质中，与Nod2相互作用，激活巨噬细胞和单核细胞1．MTP-PE的亲脂性使其通过细胞质膜被动转移而获得更高的细胞吸收，因此MTP-PE具有与MDP相同的信号通路，但具有更大的优越性1．将MTP-PE合并到脂质体结构可以在静脉给药后获得更好的安全性，并更有效地分布到肝、脾和肺1．

目标 行动 生物
一个toll样受体4
配位体
 人类
一个核苷酸结合低聚结构域蛋白2
配位体
 人类
吸收

由于从血浆中快速清除，给药与血清总(脂质体和游离)药物浓度很低有关。健康成人静脉给药4 mg后，平均AUC为17.0±4.86 h x nM，血药浓度峰值(Cmax)为15.7±3.72 nM5．据报道，AUC和Cmax的变异性较低4．

的体积分布

总米法urtide静脉滴注4mg后，平均稳态分布量(Vss)在225 ~ 28.7名健康受试者之间4．没有证据显示L-MTP-PE或游离MTP-PE(非脂质体相关)的积累2．

蛋白结合

不可用

新陈代谢

脂质体MTP-PE代谢尚未在人体中研究过5．脂质体主要被网状内皮系统(RES)细胞吞噬。2．

路线的消除

由于没有可量化的米法脲肽尿排泄，且肾脏损伤对药物药代动力学没有临床显著影响，因此肾脏清除不应有助于米法脲肽的全身清除4．

半衰期

健康成人静脉给予米法urtide 4mg，半衰期为2.05±0.40 h。在儿童和成人骨肉瘤患者中，静脉滴注2mg /m^2后，半衰期为2.04±0.456小时5．

间隙

血浆的清除速度很快5．在静脉滴注4mg后，健康受试者对总米法urtide的平均清除率为565 ~ 569 mL/min4．

的不利影响
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毒性

目前还没有过量服用米法脲的报告。与高剂量和/或剂量限制有关的体征和症状不会危及生命，包括发热、发冷、疲劳、恶心、呕吐、头痛、低血压或高血压5．在怀疑过量的情况下，建议适当的支持性护理。米法脲肽治疗引起的恶心、呕吐和食欲减退是常见的胃肠道毒性。

米法脲肽对大鼠和家兔无致突变性和致畸作用。胚胎毒性效应仅在母体毒性水平观察到。没有证据表明米法脲肽对男性或女性生殖器官产生有害影响。评估生殖功能、围产期毒性和致癌性的研究尚未进行5．

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
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药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Aceclofenac 米法urtide与醋酸氯芬酸合用可降低疗效。
Acemetacin 米法urtide与乙酰美辛合用可降低疗效。
乙酰水杨酸 米法脲肽与乙酰水杨酸合用可降低疗效。
Alclofenac 米法urtide与Alclofenac合用可降低疗效。
氨基比林 米法脲肽与氨基苯酮合用可降低疗效。
安替比林 米法脲肽与安替比林合用可降低疗效。
安曲非宁 米法urtide与安特拉法宁合用可降低疗效。
Balsalazide 米法urtide与Balsalazide合用可降低疗效。
Benorilate 米法脲肽与贝诺瑞酯合用可降低疗效。
Benoxaprofen 米法urtide与苯诺洛芬合用可降低疗效。
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品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Mepact 粉 4毫克 静脉注射 武田法国Sas 2017-08-11 不适用 欧盟旗帜

类别

ATC代码
L03AX15——Mifamurtide
药物类别
分类
没有分类
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
1 lm890q4fy
化学文摘号
838853-48-8
InChI关键
NGIYLSFJGRLEMI-MHTUOZSYSA-M
InChI
InChI = 1 s / C59H109N6O19P.Na.H2O c1-7-9-11-13-15-17-19-21-23-25-27-29-31-33-52(71) 80-41-47(84 - 53(72) 34-32-30-28-26-24-22-20-18-16-14-12-10-8-2) 42-82-85(78、79)42-82-85 (75)43 (3)62 - 51 (70)36-35-48 65 - 58 (56 (60)74)(76)44 (4)63 - 59 (77)45 (5)83 - 55 (54 (73)50 (69)40 - 67)49 (39 - 66)64 - 46 (6)68;;/ h39 43-45, 47-50, 54-55, 67, 69, 73 H, 7-38, 40-42H2, 1-6H3, (H2, 74) (H、61、75)(H、62、70)(H、63、77)(H、64、68)(H、65、76)(H、78、79);;1 H2 / q; + 1; / p - 1 / t43 - 44 - 45 +, 47 + 48 + 49 - 50 +, 54 + 55 +;; / mo . . / s1
国际命名
(2R)-1-({2-[(2S)-2-[(4R)-4-氨甲酰-4-[(2S)-2-[(2R)-2-{[(2R)-2-乙酰氨基-4,5,6-三羟基-1-氧基-3-基]氧}丙胺基]丙胺基]丁酰胺基]丙胺基]乙基膦基)-3-(十六烷氧基)丙基十六酸酯水合钠
微笑
O . [Na +] .CCCCCCCCCCCCCCCC (= O) OC (C@H) (COP ([O -]) (= O) OCCNC (= O) [C@H] (C)数控(= O) CC (C@@H) (NC (= O) [C@H] (C)数控(= O) [C@@H] (C) O [C@@H] ([C@H] (O) [C@H] (O)有限公司)(C@@H)(数控(C) = O) C = O) C O (N) =) OC CCCCCCCCCCCCCCC (= O)

参考文献

一般引用
  1. Ando K, Mori K, Corradini N, Redini F, Heymann D: Mifamurtide治疗非转移性骨肉瘤。药物学专家意见。2011年2月;12(2):285-92。doi: 10.1517 / 14656566.2011.543129。［文章］
  2. Kager L, Potschger U, Bielack S: mifamurtide治疗骨肉瘤的研究进展。Ther clinin Risk Manag. 2010年6月24日;6:279-86。［文章］
  3. Mifamurtide在骨肉瘤治疗中的应用综述。儿科药物。2010年6月;12(3):141-53。doi: 10.2165 / 11204910-000000000-00000。［文章］
  4. Venkatakrishnan K, Liu Y, Noe D, Mertz J, Bargfrede M, Marbury T, Farbakhsh K, Oliva C, Milton A: miifamurtide脂体在轻度或中度肝损伤成人志愿者中的药代动力学和药效学研究。中华临床药学杂志2014 6;77(6):998-1010。doi: 10.1111 / bcp.12261。［文章］
  5. 产品特性概述:Mepact, INN-mifamurtide [链接］
ChemSpider
32700228
维基百科
Mifamurtide
化学物质
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临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
2 积极不招聘 治疗 肉瘤,成骨的 1
2 招聘 治疗 肉瘤,成骨的 1
2 终止 治疗 肉瘤,成骨的 1
不可用 完成 不可用 肉瘤,成骨的 1
不可用 终止 不可用 肉瘤,成骨的 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
粉 静脉注射;注射用药物的 4毫克
注射 注射用药物的
粉 静脉注射 4毫克
价格
不可用
专利
不可用

属性

状态
固体
实验属性
不可用
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.00132毫克/毫升 ALOGPS
logP 5.5 ALOGPS
logP 5.57 ChemAxon
日志 6 ALOGPS
pKa最强(酸性) 1.9 ChemAxon
pKa最强(基本) -3.5 ChemAxon
生理上的电荷 1 ChemAxon
氢受体数 15 ChemAxon
氢供体数 9 ChemAxon
极地表面面积 386.772 ChemAxon
可旋转键数 58 ChemAxon
折射性 314.96米3.·摩尔1 ChemAxon
极化率 139.443. ChemAxon
数量的戒指 0 ChemAxon
生物利用度 0 ChemAxon
五个原则 没有 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 没有 ChemAxon
预测ADMET特性
不可用

光谱

质量规范(NIST)
不可用
光谱
不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和循证数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
利用我们的结构化和循证数据集，解锁新的见解，加速药物研究。必威国际app
了解更多
细节 1.toll样受体4
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
配位体
通用函数
跨膜信号受体活性
特定的功能
与LY96和CD14合作介导对细菌脂多糖(LPS)的固有免疫应答。通过MYD88、TIRAP和TRAF6作用，导致nf - kpa - b激活、细胞因子分泌和…
基因名字
TLR4
Uniprot ID
O00206
Uniprot名字
toll样受体4
分子量
95679.19哒
参考文献
  1. Ando K, Mori K, Corradini N, Redini F, Heymann D: Mifamurtide治疗非转移性骨肉瘤。药物学专家意见。2011年2月;12(2):285-92。doi: 10.1517 / 14656566.2011.543129。［文章］
细节 2.核苷酸结合低聚结构域蛋白2
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
配位体
通用函数
涉及胃肠道免疫。在受到膜酰基二肽(MDP)(一种细菌肽聚糖片段)的刺激后，与近端适配器受体相互作用的RIPK2结合，从而募集XIAP、BIRC2、BIRC3、INAVA和LUBAC复合体等泛素连接酶，触发MAP激酶的激活和NF-kappa-B信号的激活。这进而导致参与免疫反应的数百个基因的转录激活。dp诱导的巨噬细胞中依赖nlrp1的CASP1激活和IL1B释放是必需的(PubMed:18511561)。
特定的功能
肌动蛋白结合
基因名字
NOD2
Uniprot ID
Q9HC29
Uniprot名字
核苷酸结合低聚结构域蛋白2
分子量
115281.675哒
参考文献
  1. Ando K, Mori K, Corradini N, Redini F, Heymann D: Mifamurtide治疗非转移性骨肉瘤。药物学专家意见。2011年2月;12(2):285-92。doi: 10.1517 / 14656566.2011.543129。［文章］
  2. Kager L, Potschger U, Bielack S: mifamurtide治疗骨肉瘤的研究进展。Ther clinin Risk Manag. 2010年6月24日;6:279-86。［文章］

药物创建于2017年6月23日20:45 /更新于2021年2月21日18:54