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总结

Mavacamten是一种肌球蛋白抑制剂,用于治疗梗阻性肥厚性心肌病。

品牌名称
Camzyos
通用名称
Mavacamten
DrugBank加入数量
DB14921
背景

Mavacamten是一种肌球蛋白抑制剂,适用于有症状的纽约心脏协会(NYHA) II-III级梗阻性肥厚性心肌病(HCM)的成人治疗。它在2022年获得了美国食品和药物管理局的初步批准,是首批用于人体的肌凝蛋白抑制剂之一。12

类型
小分子
批准,临床实验
结构
重量
平均:273.336
单一同位素的:273.147726864
化学公式
C15H19N3.O2
同义词
  • Mavacamten

药理学

指示

马伐康滕被指用于有症状的纽约心脏协会(NYHA) II-III级梗阻性肥厚性心肌病(HCM)的成人治疗,以改善功能能力和症状。13

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害风险,等等。
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避免危及生命的药物不良事件,提高临床决策支持。
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药效学

马伐康酮是一种肌球蛋白抑制剂,可防止肌肉过度收缩。它与肌凝蛋白结合,抑制肌凝蛋白与肌动蛋白在热力循环的不同阶段的相互作用。机制研究表明,马伐卡姆滕可以抑制肌凝蛋白的活性和松弛形式,从而有效缓解肌节过度力量,肥厚性心肌病的标志。1312

在EXPLORER-HCM试验中,患者在第4周实现了平均静息和激发(Valsalva) LVOT梯度的降低,并在整个30周试验中持续。第30周,CAMZYOS组静息和Valsalva LVOT梯度较基线的平均(SD)变化分别为-39 (29)mmHg和-49 (34)mmHg,安慰剂组分别为-6 (28)mmHg和-12 (31)mmHg。Valsalva LVOT梯度的降低伴随着LVEF的降低,一般在正常范围内。停用CAMZYOS 8周后,平均LVEF和Valsalva LVOT梯度与基线相似。13

心脏结构的超声心动图测量显示,在第30周时,马伐康ten组左心室质量指数(LVMI)较基线平均(SD)降低(-7.4 [17.8]g/m2),而安慰剂组左心室质量指数(LVMI)增加(8.9 [15.3]g/m2)。与基线相比,马伐康ten组左房容积指数(LAVI)的平均(SD)降低(-7.5 [7.8]mL/m2),而安慰剂组无变化(-0.1 [8.7]mL/m2)。这些发现的临床意义尚不清楚。13

在第4周观察到心壁压力的生物标志物NT-proBNP的降低,并持续到治疗结束。与基线相比,在第30周时,经马伐康ten治疗后NT-proBNP的降低比安慰剂组高80%(两组间几何平均比的比例为0.20 [95% CI: 0.17, 0.24])。这些发现的临床意义尚不清楚。13

在接受多剂量马伐康滕的健康志愿者中,当剂量达到每日一次25 mg时,可以观察到QTc间隔的浓度依赖性增加。在单剂量研究中,未观察到类似暴露的急性QTc变化。QT延长效应的机制尚不清楚。一项针对HCM患者的临床研究的荟萃分析显示,在治疗暴露范围内,QTc间隔没有临床相关的增加。在HCM中,QT间期可能因潜在疾病而内在延长,与心室起搏有关,或与HCM人群中常用的具有QT延长潜力的药物有关。目前还没有关于马伐康滕与QT延长药物或钾通道变异导致QT间期过长的患者联合使用的影响的特征。13

的作用机制

肌球蛋白是一类通过atp介导的与肌动蛋白的循环相互作用产生机械输出的酶。当ATP与肌凝蛋白头结合时,通过肌凝蛋白ATP酶活性水解成ADP和有机磷,反应产生的能量储存在肌凝蛋白头中。当有机磷酸盐与肌凝蛋白分离时,它将肌凝蛋白转移到肌动蛋白的强结合状态,从而产生肌凝蛋白-肌动蛋白复合物,也被称为“交叉桥接”。23.5有机磷酸盐的分离也会引起肌凝蛋白构象的改变,使肌动蛋白-肌凝蛋白桥产生张力,只有当肌动蛋白和肌凝蛋白丝相互滑动时,肌凝蛋白桥才能被释放,从而缩短肌节并造成肌肉收缩。59一旦滑动完成,ADP被释放,使肌凝蛋白头进一步运动。9虽然这种ADP释放引起的运动是轻微的,不太可能对肌节运动有贡献,但研究人员假设,这种运动可能是限制肌动蛋白滑动速度的关键。必威国际app6789最后,肌凝蛋白与新的ATP分子结合,再次启动化学机械循环。

通过作为肌凝蛋白β -心脏亚型的变构和可逆调节剂,降低其atp酶活性,从而减少肌动蛋白-肌凝蛋白的交叉桥接,降低肌节的过度收缩。4具体来说,马伐卡姆滕抑制磷酸释放,这是循环的限速步骤,但不影响肌动蛋白结合肌凝蛋白中ADP的释放速率。1此外,马伐康酮抑制ADP结合的肌凝蛋白与肌动蛋白的结合,以及ADP的释放,以启动肌凝蛋白头部,启动翻转。3.最近还发现,当肌凝蛋白与肌动蛋白相互作用不处于活性状态时,它存在于两种能量节约状态之间的平衡状态:一种是无序松弛状态,肌动蛋白与肌凝蛋白通过细丝调节蛋白相互作用;另一种是超松弛状态,肌凝蛋白显著的头对头相互作用使ATP周转率延长。1011.Mavacamten与肌凝蛋白的结合可以将平衡转移到超放松状态,有效地发挥基础和肌动蛋白激活的ATP抑制作用。1013

目标 行动 生物
一个Myosin-7
抑制变构调制器
人类
吸收

据估计,马伐康滕的口服生物利用度至少为85%马克斯1小时。13在轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝损伤患者中,马伐卡姆滕暴露(AUC)增加高达220%。严重(Child-Pugh C)肝损害的影响尚不清楚。13

的体积分布

通过使用简单的4种动物(小鼠、大鼠、狗和食蟹猴)的非结合血稳态分布量异速标度,预测人体内马伐康滕的分布量为9.5 L/kg。1

蛋白结合

血浆蛋白结合率在97 ~ 98%之间。13

新陈代谢

马伐康酮广泛代谢,主要通过CYP2C19(74%)、CYP3A4(18%)和CYP2C9(8%)。13

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路线的消除

在单次使用25毫克放射标记的马伐康酮后,7%的剂量在粪便中(1%不变)和85%的剂量在尿液中(3%不变)被回收。13

半衰期

Mavacamten有一个可变的t1/2末端,取决于CYP2C19的代谢状态。在CYP2C19正常代谢产物(NMs)中,马伐康腾的终末半衰期为6-9天,在CYP2C19代谢不良产物(PMs)中延长至23天。13

间隙

Mavacamten具有较长的终末半衰期,因此清除率较低,估计使用人肝细胞的血浆清除率小于4.9 mL/min/kg。1假设一个单室模型,使用小鼠、大鼠、狗和食蟹猴的游离血液清除率的简单异速测定法,估计人对马伐康滕的血浆清除率为0.51 mL/min/kg。1

的不利影响
改善决策支持和研究成果必威国际app
有结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,发生率。
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毒性

人类过量使用CAMZYOS的经验是有限的。CAMZYOS已作为单剂量给予HCM患者,剂量高达144毫克。其中一名受试者单次服用144毫克后,出现了严重的不良反应,包括血管迷走神经性反应、低血压和心脏停搏,但该受试者恢复了。在健康受试者中,服用25毫克的剂量长达25天,8名接受25毫克剂量治疗的受试者中有3人的LVEF下降了20%或更多。据报道,一名婴儿在意外摄入三颗15毫克的胶囊后死亡。13

收缩功能障碍是CAMZYOS过量最可能的结果。过量CAMZYOS的治疗包括停止CAMZYOS治疗以及采取医学支持措施以维持血流动力学稳定,包括密切监测生命体征和LVEF,并管理患者的临床状况。人类服用过量可能危及生命,并导致任何医疗干预都无法抑制的心脏停搏。13

在细菌反向突变试验(Ames试验)、人体外淋巴细胞分裂原性试验或大鼠体内微核试验中,马伐康滕没有遗传毒性。在一项为期6个月的rasH2转基因小鼠研究中,没有发现任何致癌性的证据,当雄性和雌性服用剂量分别为2.0 mg/kg/day和3.0 mg/kg/day时,其暴露(AUC)在男性和女性中分别为1.8-和3倍,与人类在MRHD时的AUC暴露相比。13

在生殖毒性研究中,没有证据表明剂量达1.2 mg/kg/day的马伐康滕对雄性或雌性大鼠的交配和生育能力有影响,也没有证据表明剂量达1.5 mg/kg/day的马伐康滕对后代的生存能力和生育能力有影响。血浆暴露量(AUC)在最高剂量测试时与人类在MRHD中相同。13

已在大鼠和犬体内进行了多剂量(0.06至10 mg/kg/天)口服的安全性评估。注意到的毒性,包括超声心动图结果、收缩功能降低、心脏扩张和死亡,以及大鼠心脏重量增加,与马伐康滕的作用机制和主要药理活性一致。其他发现包括大鼠的心脏骨化生和狗的QTc延长。大鼠和犬在NOAEL处的血浆暴露量(AUC)分别为人在MRHD处暴露量(AUC)的0.1和0.3倍。13

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
没有医疗保健提供者的帮助,不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互,请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。
药物 交互
1, 2-Benzodiazepine 与马伐康滕合用可降低血清中1,2-苯二氮卓的浓度。
Abametapir 与阿巴他匹合用可提高马伐康滕的血药浓度。
Abatacept 与阿巴他普合用可提高马伐康滕的代谢。
Abemaciclib 阿贝马iclib与马伐康滕合用可降低血清浓度。
Abiraterone 阿比特龙与马伐康滕合用可降低血清浓度。
Abrocitinib 阿布罗替尼与马伐康滕合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib 阿卡拉布替尼与马伐康滕合用可降低血清浓度。
苊香豆醇 与马伐康滕合用可降低血清浓度。
对乙酰氨基酚 乙酰氨基酚与马伐康酮合用可降低血清中乙酰氨基酚的浓度。
Acetohexamide 乙酰六甲酰胺与马伐康酮合用可降低血药浓度。
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食物相互作用
没有发现的交互。

产品

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品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Camzyos 胶囊,明胶涂层 5毫克/ 1 口服 Myokardia公司。 2022-04-28 不适用 美国国旗
Camzyos 胶囊,明胶涂层 15毫克/ 1 口服 Myokardia公司。 2022-04-28 不适用 美国国旗
Camzyos 胶囊,明胶涂层 2.5毫克/ 1 口服 Myokardia公司。 2022-04-28 不适用 美国国旗
Camzyos 胶囊,明胶涂层 10毫克/ 1 口服 Myokardia公司。 2022-04-28 不适用 美国国旗

类别

药物类别
分类
没有分类
受影响的生物
不可用

化学标识符

UNII
QX45B99R3J
化学文摘号
1642288-47-8
InChI关键
RLCLASQCAPXVLM-NSHDSACASA-N
InChI
InChI = 1 s / C15H19N3O2 c1-10(2) 18-14第四(19)(17-15 (18)20)16-11 (3)12-7-5-4-6-8-12 / h4-11 16 H, 1-3H3, (20) H, 17日/ t11 - / mo / s1
国际命名
6 - {((1) 1-phenylethyl)氨基}3 - (propan-2-yl) 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-2 4-dione
微笑
CC (C) N1C (= O)数控(N [C@@H] (C) C2 = CC = CC = C2) = CC1 = O

参考文献

一般引用
  1. Grillo MP, Erve JCL, Dick R, Driscoll JP, Haste N, Markova S, Brun P, Carlson TJ, Evanchik M:第一类β心肌肌凝蛋白小分子变构调节剂mavacamten的体外和体内药代动力学表征。Xenobiotica。2019年6月,49(6):718 - 733。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1495856。Epub 2018年10月1日[文章
  2. Pham S, Puckett Y:生理学,骨骼肌收缩。[文章
  3. Kawas RF, Anderson RL, Ingle SRB, Song Y, Sran AS, Rodriguez HM:心肌肌凝蛋白的小分子调节剂作用于肌凝蛋白化学机械循环的多个阶段。生物化学杂志,2017 10月6日;292(40):16571-16577。doi: 10.1074 / jbc.M117.776815。Epub 2017 8月14日。[文章
  4. Green EM、Wakimoto H、Anderson RL、Evanchik MJ、Gorham JM、Harrison BC、Henze M、Kawas R、Oslob JD、Rodriguez HM、Song Y、Wan W、Leinwand LA、Spudich JA、McDowell RS、Seidman JG、Seidman CE:一种肌肉节收缩性小分子抑制剂抑制小鼠肥厚性心肌病。科学通报2016年2月5日;351(6273):617-21。doi: 10.1126 / science.aad3456。[文章
  5. Brenner B, Eisenberg E:肌肉收缩的机制。生化、机械和结构方法阐明肌肉的跨桥作用。《心血管基础研究》1987;82增刊2:3-16。doi: 10.1007 / 978 - 3 - 662 - 11289 - 2 _1。[文章
  6. Jackson DR Jr, Baker JE:肌凝蛋白头部释放ADP变构调节的能量学。化学化学化学物理。2009年6月28日;11(24):4808-14。doi: 10.1039 / b900998a。Epub 2009年5月8日。[文章
  7. Siemankowski RF, Wiseman MO, White HD:从肌动球蛋白亚片段1分离的ADP足够慢,限制了脊椎动物肌肉中卸载的缩短速度。美国国家科学院学报1985年2月;82(3):658-62。doi: 10.1073 / pnas.82.3.658。[文章
  8. 王峰,王峰,王峰,王峰。肌球蛋白分子马达的门控步态研究。中国生物医学工程杂志,2002年1月;4(1):59-65。doi: 10.1038 / ncb732。[文章
  9. hodusse A, Sweeney HL:肌球蛋白如何对肌动蛋白丝产生作用力。生物化学,2016 Dec;41(12):989-997。doi: 10.1016 / j.tibs.2016.09.006。Epub 2016年10月4日。[文章
  10. Gollapudi SK, Ma W, Chakravarthy S, Combs AC, Sa N, Langer S, Irving TC, Nag S:两类肌球蛋白抑制剂,对硝基blebbistatin和Mavacamten,稳定β -心肌肌球蛋白在不同结构和功能状态下的作用。J Mol Biol. 2021 11月19日;433(23):167295。doi: 10.1016 / j.jmb.2021.167295。Epub 2021 10月8日。[文章
  11. McNamara JW, Li A, Dos Remedios CG, Cooke R:超松弛肌球蛋白在骨骼肌和心肌中的作用。生物物理学报2015年3月7日(1):5-14。doi: 10.1007 / s12551 - 014 - 0151 - 5。Epub 2014年12月20日[文章
  12. Pysz P, rajtarr - salwa R, Smolka G, Olivotto I, Wojakowski W, petko - dimitrow P: Mavacamten -一种新的疾病特异性药物治疗有症状的肥厚性心肌病患者的选择。Kardiol波尔。2021;79(9):949 - 954。doi: 10.33963 / KP.a2021.0064。Epub 2021年7月16日。[文章
  13. FDA批准药品产品:CAMZYOS(马瓦卡姆滕)口服胶囊[链接
ChemSpider
57876199
RxNav
2600867
ChEMBL
CHEMBL4297517
维基百科
Mavacamten

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
3. 积极不招聘 治疗 梗阻性肥厚型心肌病 1
3. 完成 治疗 梗阻性肥厚型心肌病 1
3. 招聘 治疗 梗阻性肥厚型心肌病 2
2 积极不招聘 治疗 肥厚性心肌病(HCM) 1
2 完成 治疗 Non-obstructive肥厚性心肌病 1
2 招聘 治疗 保留射血分数的心力衰竭 1
2、3 积极不招聘 治疗 肥厚性心肌病(HCM)/Non-obstructive肥厚性心肌病/梗阻性肥厚型心肌病 1
1 完成 治疗 肥厚性心肌病(HCM) 1
1 招聘 治疗 健康受试者(HS) 2

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
胶囊,明胶涂层 口服 10毫克/ 1
胶囊,明胶涂层 口服 15毫克/ 1
胶囊,明胶涂层 口服 2.5毫克/ 1
胶囊,明胶涂层 口服 5毫克/ 1
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9585883 没有 2014-06-19 2034-06-19 美国国旗
US9181200 没有 2014-06-19 2034-06-19 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
不可用
预测性能
财产 价值
水溶度 0.226毫克/毫升 ALOGPS
logP 2.1 ALOGPS
logP 2.21 ChemAxon
日志 -3.1 ALOGPS
pKa最强(酸性) 10.7 ChemAxon
pKa最强(基本) -3.3 ChemAxon
生理上的电荷 0 ChemAxon
氢受体数 3. ChemAxon
氢供体数 2 ChemAxon
极地表面面积 61.442 ChemAxon
可旋转键数 4 ChemAxon
折射性 86.78米3.·摩尔-1 ChemAxon
极化率 29.923. ChemAxon
数量的戒指 2 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五个原则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 是的 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 没有 ChemAxon
预测ADMET特性
不可用

光谱

质量规范(NIST)
不可用
光谱
不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和循证数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
利用我们的结构化和循证数据集,解锁新的见解,加速药物研究。必威国际app
了解更多
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制变构调制器
通用函数
微丝的运动活动
特定的功能
肌肉收缩。
基因名字
MYH7
Uniprot ID
P12883
Uniprot名字
Myosin-7
分子量
223095.5哒
参考文献
  1. Kawas RF, Anderson RL, Ingle SRB, Song Y, Sran AS, Rodriguez HM:心肌肌凝蛋白的小分子调节剂作用于肌凝蛋白化学机械循环的多个阶段。生物化学杂志,2017 10月6日;292(40):16571-16577。doi: 10.1074 / jbc.M117.776815。Epub 2017 8月14日。[文章

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP2C8
Uniprot ID
P10632
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c8
分子量
55824.275哒
参考文献
  1. Grillo MP, Erve JCL, Dick R, Driscoll JP, Haste N, Markova S, Brun P, Carlson TJ, Evanchik M:第一类β心肌肌凝蛋白小分子变构调节剂mavacamten的体外和体内药代动力学表征。Xenobiotica。2019年6月,49(6):718 - 733。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1495856。Epub 2018年10月1日[文章
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
氧气结合
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP3A5
Uniprot ID
P20815
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a5
分子量
57108.065哒
参考文献
  1. Grillo MP, Erve JCL, Dick R, Driscoll JP, Haste N, Markova S, Brun P, Carlson TJ, Evanchik M:第一类β心肌肌凝蛋白小分子变构调节剂mavacamten的体外和体内药代动力学表征。Xenobiotica。2019年6月,49(6):718 - 733。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1495856。Epub 2018年10月1日[文章
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
诱导物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP2C9
Uniprot ID
P11712
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c9
分子量
55627.365哒
参考文献
  1. FDA批准药品产品:CAMZYOS(马瓦卡姆滕)口服胶囊[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
诱导物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
负责代谢一些治疗药物,如抗惊厥药物s -甲苯妥英,奥美拉唑,丙鸟尼,某些巴比妥酸盐,地西泮,心得安,西酞普兰和im…
基因名字
CYP2C19
Uniprot ID
P33261
Uniprot名字
细胞色素P450 2 c19
分子量
55930.545哒
参考文献
  1. FDA批准药品产品:CAMZYOS(马瓦卡姆滕)口服胶囊[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
诱导物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. FDA批准药品产品:CAMZYOS(马瓦卡姆滕)口服胶囊[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
诱导物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP2B6
Uniprot ID
P20813
Uniprot名字
细胞色素P450 2 b6
分子量
56277.81哒
参考文献
  1. FDA批准药品产品:CAMZYOS(马瓦卡姆滕)口服胶囊[链接
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
负责许多药物和环境化学物质的代谢,并被氧化。它参与抗心律失常、肾上腺素受体拮抗剂和三环类药物的代谢。
基因名字
CYP2D6
Uniprot ID
P10635
Uniprot名字
细胞色素P450 2 d6
分子量
55768.94哒
参考文献
  1. Grillo MP, Erve JCL, Dick R, Driscoll JP, Haste N, Markova S, Brun P, Carlson TJ, Evanchik M:第一类β心肌肌凝蛋白小分子变构调节剂mavacamten的体外和体内药代动力学表征。Xenobiotica。2019年6月,49(6):718 - 733。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1495856。Epub 2018年10月1日[文章

2019年5月20日14:35 /更新于2022年5月29日14:07