Umbralisib

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总结

Umbralisib是一种激酶抑制剂，用于治疗罕见的难治性淋巴瘤。

品牌名称

UKONIQ

通用名称

Umbralisib

药物库登录号

DB14989

背景

边缘区淋巴瘤是一种罕见的、进展缓慢的非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗(一种抗cd20药物)，单独或联合化疗。不幸的是，许多患者会复发或对这些药物产生耐药性。治疗选择就变得有限，需要对淋巴瘤进行替代治疗以控制疾病进展。¹滤泡性淋巴瘤也用利妥昔单抗和其他化疗药物治疗，但也可能表现出类似的进展。⁵

2021年2月5日，美国食品和药物管理局(fda)基于临床试验的良好结果，加速批准了PI3K-delta和酪蛋白激酶CK1-epsilon的激酶抑制剂umbralisib。它被TG Therapeutics作为Ukoniq上市，已被批准用于治疗成人复发和难治性边缘细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。⁶Umbralisib抑制酪蛋白激酶，蛋白翻译的主要调节因子，激酶-1ε，区别于其他淋巴瘤治疗。虽然它最初为复发或难治性疾病的患者提供了一种有前景的治疗方法，¹出于安全考虑，Umbralisib被撤出市场，因为该药可能会增加死亡风险，而不是益处。¹⁰

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

雨伞结构(DB14989)

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关闭

重量

平均:571.56
单一同位素的:571.183124142

化学公式

C₃₁H₂₄F_3.N₅O_3.

同义词

• Umbralisib

外部id

• rp - 5264
• TGR 1202
• tgr - 1202

药理学

指示

Umbralisib没有任何批准的治疗适应症。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Umbralisib通过阻断PI3K通路对抗边缘区淋巴瘤;这是导致淋巴瘤进展的b细胞受体信号的基本途径。^2，3.，4此外，Umbralisib可抑制特定类型淋巴瘤的其他通路，包括酪蛋白激酶通路。⁷在临床试验中，总有效率为55%，边缘区淋巴瘤的1年无进展生存率为71%。²

在临床研究中观察到，较高的umbralisib稳态暴露与较高的不良反应(包括腹泻和AST/ALT升高)发生率之间存在相关性。该药对QT间期的影响尚未完全确定。⁷

作用机制

PI3K通路在恶性肿瘤中被解除调控，导致p110亚型(p110α， p110β， p110δ， p110γ)的过表达，从而诱导细胞恶性转化。⁴Umbralisib抑制多种蛋白激酶，包括PI3Kδ和酪蛋白激酶CK1ε。PI3Kδ在健康细胞和恶性b细胞中均有表达。CK1ε被认为参与了包括淋巴瘤在内的恶性细胞的发病机制。这可以减少复发性或难治性淋巴瘤的进展。^1，7在生化实验中，umbralisib抑制了ABL1的突变形式。在体外，umbralisib抑制恶性细胞增殖，cxcl12介导的细胞粘附和ccl19介导的细胞迁移。^1，7

目标	行动	生物
一个酪蛋白激酶I异构体	抑制剂	人类
一个磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ亚型	抑制剂	人类
U酪氨酸蛋白激酶ABL1	抑制剂	人类

吸收

Umbralisib在胃肠道中被迅速吸收。¹伞伞的Tmax约为4小时。在使用umbralisib食用高脂肪、高热量膳食后，AUC增加61%，Cmax增加115%。⁷

配送量

伞伞分布的平均中心表观体积为312 L。⁷

蛋白结合

Umbralisib含有超过99.7%的蛋白质。⁷

新陈代谢

在体外研究中，umbralisib被CYP2C9、CYP3A4和CYP1A2酶代谢。⁷

淘汰路线

在药代动力学研究中，约81%的umbralisib剂量在粪便中被回收(17%不变)。在健康志愿者中，放射标记剂量为800mg后，在尿液中检测到约3%(0.02%不变)。⁷

半衰期

Umbralisib的有效半衰期约为91小时。⁷

间隙

umbralisib的平均表观清除率为15.5 L/h。⁷

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

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毒性

大鼠口服乌布利西布的LD50为3320 mg/kg。⁹过量用药信息在处方信息中并不容易获得⁷或者是文学作品。在任何过量用药时，应根据需要提供支持性和对症治疗。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abemaciclib	阿贝昔利与乌姆拉利西联合使用可提高血清浓度。
Afatinib	阿法替尼与乌布拉西布合用可提高血清浓度。
Ambrisentan	安布里森坦与乌布利西布合用可提高血药浓度。
Apixaban	阿哌沙班与乌布利西布合用可提高血清浓度。
Avanafil	Avanafil与Umbralisib合用可提高血清浓度。
Avatrombopag	Avatrombopag与Umbralisib合用可提高血清浓度。
Axitinib	阿西替尼与乌布利西布合用可提高血清浓度。
Belantamab mafodotin	与Umbralisib合用可提高血清浓度。
Belinostat	贝立诺他与乌布利西布合用可提高血清浓度。
Bendamustine	苯达莫司汀与乌布利西合用可提高血药浓度。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

• 随食物服用。食物增加了伞菌素的生物利用度和浓度。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Umbralisib甲苯磺酸盐	FU8XW5V3FS	1532533-72-4	KYJWUPZPSXZEPG-NTISSMGPSA-N

国际/其他品牌

UKONIQ (Rhizen Pharmaceuticals AG)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Ukoniq	片剂，覆膜	260.2毫克/ 1	口服	Tg Therapeutics公司	2021-02-05	不适用

类别

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 细胞色素P-450底物
• 杂环化合物，熔合环
• 激酶抑制剂
• 22抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 老鼠

化学标识符

UNII

38073 mqb2a

化学文摘号

1532533-67-7

InChI关键

IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N

InChI

InChI = 1 s / C31H24F3N5O3 c1-15(2) 41-24-9-7-18(24) 34(12日至22日)41-24-9-7-18(35)36-14-37-31(26)39(38-27)16(3)29-25(17-5-4-6-19(32)17岁)28 (40)21-13-20 (33)8-10-23 (21)42-29 / h4-16H 1-3H3, (H2, 35岁,36岁,37)/ t16.1 - / mo / s1

国际命名

2 - (1 - (1) {4-amino-3 - [3-fluoro-4 - (propan-2-yloxy)苯基]1 h-pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin-1-yl}乙基]6-fluoro-3 h-chromen-4-one——(3-fluorophenyl) 4

微笑

CC (C) OC1 = C (F) C = C (C = C1) C1 = NN ([C@@H] (C) C2 = C (C3 = CC = CC (F) = C3) C (= O) C3 = CC (F) = CC = C3O2) C2 = C1C (N) =数控= N2

参考文献

一般引用

1. Burris HA 3rd, Flinn IW, Patel MR, Fenske TS, Deng C, Brander DM, Gutierrez M, Essell JH, Kuhn JG, Miskin HP, Sportelli P, Weiss MS, Vakkalanka S, Savona MR, O'Connor OA: Umbralisib，一种新型PI3Kdelta和酪蛋白激酶-1epsilon抑制剂，用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤:一项开放标签，一期，剂量增加，首次人体研究。《医学杂志》2018年4月19日(4):486-496。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30082 - 2。Epub 2018 2月20日。［文章］
2. Umbralisib:治疗罕见淋巴瘤?癌症发现。2019年6月;9(6):OF5。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 045。Epub 2019年4月1日［文章］
3. Lunning M, Vose J, Nastoupil L, Fowler N, Burger JA, Wierda WG, Schreeder MT, Siddiqi T, Flowers CR, Cohen JB, Sportelli P, Miskin HP, Weiss MS, O'Brien S: Ublituximab和umbralisib治疗复发/难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。《血》2019年11月21日;134(21):1811-1820。doi: 10.1182 / blood.2019002118。［文章］
4. Curran E, Smith SM: Phosphoinositide 3-kinase inhibitor在淋巴瘤中的应用。2014年9月26日(5):469-75。doi: 10.1097 / CCO.0000000000000113。［文章］
5. Freedman A, Jacobsen E:滤泡性淋巴瘤:2020年诊断和治疗更新。中华血液学杂志。2020年3月;95(3):316-327。doi: 10.1002 / ajh.25696。Epub 2019 12月22日。［文章］
6. FDA: FDA加速批准umbralisib用于边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[链接］
7. FDA批准药品:UKONIQ (umbralisib)片剂，口服[链接］
8. Selleck MSDS:雨伞[链接］
9. HMDB MSDS: Umbralisib [链接］
10. FDA药物安全性和可获得性:由于安全性考虑，FDA撤销了淋巴瘤药物Ukoniq (umbralisib)的批准[链接］

外部链接

ChemSpider

34979945

BindingDB

184556

RxNav

2478439

ChEMBL

CHEMBL3948730

锌

ZINC000141831516

维基百科

Umbralisib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)	1
2	主动不招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)	1
2	主动不招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL) -难治性/复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤	1
2	完成	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)	1
2	完成	治疗	复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤	1
2	完成	治疗	Waldenström的巨球蛋白血症(WM)	1
2	招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)/慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞白血病(CLL或SLL)/慢性淋巴细胞白血病进展	1
2	招聘	治疗	滤泡性淋巴瘤/滤泡性淋巴瘤iii级/1级滤泡性淋巴瘤/2级滤泡性淋巴瘤/恶性淋巴瘤/边缘区B细胞淋巴瘤/边缘区淋巴瘤(MZL)	1
2	暂停	治疗	慢性淋巴细胞白血病(CLL)	1
2	暂停	治疗	滤泡性淋巴瘤/边缘区淋巴瘤(MZL)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	260.2毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10072013	没有	2018-09-11	2033-07-02
US9969740	没有	2018-05-15	2035-05-26
US10570142	没有	2020-02-25	2033-07-02
US10414773	没有	2019-09-17	2035-05-26
US9669033	没有	2017-06-06	2033-07-02
US9150579	没有	2015-10-06	2033-07-02
US10947244	没有	2021-03-16	2035-05-26
US10981919	没有	2021-04-20	2033-07-02

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	139 - 142	https://www.chemsrc.com/en/cas/1532533-67-7_329089.html
水溶度	~ 100毫克/毫升	https://hmdb.ca/system/metabolites/msds/000/001/063/original/S-Adenosylmethionine_MSDS.pdf?1368651702
logP	7.24	https://www.chemsrc.com/en/cas/1532533-67-7_329089.html
pKa	2.71	https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213176s000lbl.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00168毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.2	ALOGPS
logP	6.13	ChemAxon
日志	-5.5	ALOGPS
pKa(最强酸性)	19.68	ChemAxon
pKa(最强基础)	4.01	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	7	ChemAxon
氢供体数量	1	ChemAxon
极表面积	105.152	ChemAxon
可旋转键数	6	ChemAxon
折射性	163.22米3.·摩尔1	ChemAxon
极化率	56.63.	ChemAxon
环数	6	ChemAxon
生物利用度	0	ChemAxon
五原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.酪蛋白激酶I异构体

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性

特定的功能

酪蛋白激酶在操作上被定义为优先利用酸性蛋白质，如酪蛋白作为底物。能使大量蛋白质磷酸化。参与Wnt信号…

基因名字

CSNK1E

Uniprot ID

P49674

Uniprot名字

酪蛋白激酶I异构体

分子量

47314.665哒

参考文献

1. Maharaj K, Powers JJ, Achille A, Mediavilla-Varela M, Gamal W, Burger KL, Fonseca R, Jiang K, Miskin HP, Maryanski D, Monastyrskyi A, Duckett DR, Roush WR, Cleveland JL, Sahakian E, Pinilla-Ibarz J:双PI3Kdelta/CK1epsilon抑制剂umbralisib对CLL T细胞表现出独特的免疫调节作用。血液公告2020年7月14日;4(13):3072-3084。doi: 10.1182 / bloodadvances.2020001800。［文章］
2. Burris HA 3rd, Flinn IW, Patel MR, Fenske TS, Deng C, Brander DM, Gutierrez M, Essell JH, Kuhn JG, Miskin HP, Sportelli P, Weiss MS, Vakkalanka S, Savona MR, O'Connor OA: Umbralisib，一种新型PI3Kdelta和酪蛋白激酶-1epsilon抑制剂，用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤:一项开放标签，一期，剂量增加，首次人体研究。《医学杂志》2018年4月19日(4):486-496。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30082 - 2。Epub 2018 2月20日。［文章］
3. FDA批准药品:UKONIQ (umbralisib)片剂，口服[链接］

细节 2.磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ亚型

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶活性

特定的功能

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)磷酸化PftdIns(4,5)P2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3基因在转录过程中发挥关键作用。

基因名字

PIK3CD

Uniprot ID

O00329

Uniprot名字

磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ亚型

分子量

119478.065哒

参考文献

1. Burris HA 3rd, Flinn IW, Patel MR, Fenske TS, Deng C, Brander DM, Gutierrez M, Essell JH, Kuhn JG, Miskin HP, Sportelli P, Weiss MS, Vakkalanka S, Savona MR, O'Connor OA: Umbralisib，一种新型PI3Kdelta和酪蛋白激酶-1epsilon抑制剂，用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤:一项开放标签，一期，剂量增加，首次人体研究。《医学杂志》2018年4月19日(4):486-496。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30082 - 2。Epub 2018 2月20日。［文章］
2. Umbralisib:治疗罕见淋巴瘤?癌症发现。2019年6月;9(6):OF5。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 045。Epub 2019年4月1日［文章］
3. Lunning M, Vose J, Nastoupil L, Fowler N, Burger JA, Wierda WG, Schreeder MT, Siddiqi T, Flowers CR, Cohen JB, Sportelli P, Miskin HP, Weiss MS, O'Brien S: Ublituximab和umbralisib治疗复发/难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。《血》2019年11月21日;134(21):1811-1820。doi: 10.1182 / blood.2019002118。［文章］
4. Maharaj K, Powers JJ, Achille A, Mediavilla-Varela M, Gamal W, Burger KL, Fonseca R, Jiang K, Miskin HP, Maryanski D, Monastyrskyi A, Duckett DR, Roush WR, Cleveland JL, Sahakian E, Pinilla-Ibarz J:双PI3Kdelta/CK1epsilon抑制剂umbralisib对CLL T细胞表现出独特的免疫调节作用。血液公告2020年7月14日;4(13):3072-3084。doi: 10.1182 / bloodadvances.2020001800。［文章］

细节 3.酪氨酸蛋白激酶ABL1

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

未知的

行动

抑制剂

策展人评论

仅由体外实验数据支持。

通用函数

突触融合蛋白绑定

特定的功能

非受体酪氨酸蛋白激酶，在许多与细胞生长和生存相关的关键过程中起作用，如细胞骨架重塑对细胞外刺激的反应，细胞运动和…

基因名字

ABL1

Uniprot ID

P00519

Uniprot名字

酪氨酸蛋白激酶ABL1

分子量

122871.435哒

参考文献

1. FDA批准药品:UKONIQ (umbralisib)片剂，口服[链接］

×

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药物创建于2019年5月20日14:39 /更新于2022年6月03日10:12