Viltolarsen

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总结

Viltolarsen是一种针对人类DMD基因外显子53特异的反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，能够在具有特定潜在突变的杜氏肌营养不良症患者中诱导外显子53跳跃产生功能性截断的肌营养不良蛋白。

品牌名称

Viltepso

通用名称

Viltolarsen

药物库登录号

DB15005

背景

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因疾病，其特征是缺乏功能性肌营养不良蛋白，导致进行性的活动功能、肺功能和心功能，并且总是致命的。一种相关的，尽管不太严重的肌肉萎缩症被称为贝克尔肌肉萎缩症(BMD)，其特征是产生缩短的和部分功能的肌萎缩蛋白。尽管皮质类固醇在DMD和BMD患者中都能有效减缓疾病进展，但它们并不能解决潜在的分子发病机制。^3.，4，7

反义寡核苷酸在具有特定突变的DMD患者中的应用允许外显子跳跃，这保留了一个有效的阅读框，并导致截短的bmd样肌萎缩蛋白的产生。^{1，2，3.，4，5，7，8}这些缩短形式的肌萎缩蛋白可以恢复部分肌肉功能，减缓DMD的进展。Viltolarsen是一种磷酸二酯morpholino寡核苷酸(PMO);PMOs是一种寡核苷酸，其中5元的核呋喃基环被6元的morpholino环取代，核苷酸之间的磷酸二酯连接被磷酸二酯连接取代。^6，8通过这种方式，与传统的合成寡核苷酸相比，PMOs更不容易受到内切酶和外切酶的影响，并表现出显著减少的代谢降解。⁶因此，viltolarsen类似于另一个PMO，eteplirsen2016年9月19日获得FDA批准;然而,eteplirsen是特异性的外显子51跳，而viltolarsen是特异性的外显子53跳。⁴

基于数据显示使用Viltolarsen治疗的患者骨骼肌中肌营养不良蛋白水平增加，Viltolarsen于2020年8月12日获得FDA加速批准;这项批准取决于进一步的验证性试验。Viltolarsen由日本新yaku株式会社开发，目前正在以VILTEPSO™的名称进行销售。⁸

类型

生物技术

组

批准,临床实验

生物分类

基因疗法
反义寡核苷酸

同义词

外显子53特异性反义morpholino寡核苷酸
Viltolarsen

外部id

NCNP-01
ns - 065
ns - 065 / NCNP-01
他10771年
谁- 10771

药理学

指示

Viltolarsen用于治疗确诊患有肌萎缩症的杜氏肌营养不良DMD基因突变易发生外显子53跳变。该适应症代表了基于观察疗效的加速批准;该适应症的继续批准可能取决于验证性试验的安全性和有效性。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

杜氏肌营养不良(DMD)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Viltolarsen是一种反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，设计用于结合和破坏人类外显子53的剪接DMD基因，导致部分功能的肌营养不良蛋白的表达，否则患者不会产生肌营养不良蛋白。^1，2，8尽管半衰期相对较短，但产生相对稳定的抗肌萎缩蛋白的生理效应可以通过每周给药获得有效的治疗效果。⁸维托拉森可引起肾毒性，因此应监测患者的肾功能。然而，由于杜氏肌营养不良患者血清肌酐的改变，^3.肌酐不应作为肾功能的标志。⁸

作用机制

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因疾病，导致功能性肌营养不良蛋白缺失。肌营养不良蛋白是一种由n端肌动蛋白结合结构域、c端β-肌营养不良聚糖结合结构域和24个内部谱样重复序列组成的大蛋白。^3.，4肌萎缩蛋白对正常肌肉功能至关重要;肌萎缩蛋白的缺失导致肌膜损伤，肌酸酐激酶细胞外渗漏，钙内流，随着时间的推移，正常肌肉组织逐渐被纤维组织和脂肪组织取代。该疾病从活动功能丧失发展为呼吸功能不全和心肌病，死亡通常发生在生命的第二个或第三个十年。^3.，4，5

人类的DMD该基因含有79个外显子，分布在X染色体上约240万个核苷酸上。^3.DMD与多种潜在突变相关，包括外显子复制或删除，以及通过直接产生帧内停止密码子、移码产生帧内停止密码子或内含子伪外显子的异常包含而产生帧内停止密码子而导致无义转译的点突变。^3.，4在所有情况下，都不会产生功能性肌萎缩蛋白。贝克尔肌营养不良症(BMD)是一种与框架内突变相关的疾病，其结果是产生一种截断但部分功能的肌营养不良蛋白。因此，与DMD患者相比，BMD患者症状较轻，疾病进展延迟，预期寿命更长。^{1，3.，4，5}

Viltolarsen是一种反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，设计用于结合到dna外显子53的特定区域DMD并在翻译前阻止其包含在成熟mRNA中。在具有特定突变的患者中，包括缺失外显子45-52、47-52、48-52、49-52、50-52或仅缺失外显子52的患者，这将导致预期阅读框的恢复和bmd样抗肌萎缩蛋白的产生。^{1，5，6，7，8}虽然以前形成的纤维性或脂肪性肌肉组织不能得到改善，但该疗法旨在通过产生部分功能性营养不良蛋白和缓解肌肉组织坏死的致病机制来减缓疾病的进一步进展。^3.，4

目标	行动	生物
一个DMD基因(53外显子viltolarsen靶位点)	粘结剂	人类

吸收

Viltolarsen通过静脉输注给药，被认为具有100%的生物利用度。⁸在一项1期剂量增加试验中，10名患者每周给予1.25、5或20 mg/kg，持续12周，平均C_马克斯低剂量组为6040±300 ng/mL，高剂量组为70200±44900 ng/mL，相应的终剂量值分别为5640±2440和72800±26400 ng/mL。同样，AUC_0-t起始/终剂量低剂量为8410±1310/8410±3520 ng*hr/mL，高剂量为98,900±54100 / 11.5万±56,000 ng*hr/mL。²T_马克斯在0.667±0.289和1.00±0.00小时之间变化，²viltolarsen有记录的中位数T_马克斯大约一个小时。⁸

配送量

当给药剂量为80 mg/kg时，Viltolarsen的稳态分布体积为300 mL/kg (14% CV)。⁸在每周给予1.25、5或20 mg/kg viltolarsen的患者中，持续12周，分布体积在183±14和264±68 mL/kg之间。²

蛋白结合

Viltolarsen在体外血浆蛋白结合在39 - 40%之间，不依赖于浓度。^7，8

新陈代谢

在血清或肝脏来源的微粒体中未检测到Viltolarsen代谢，而且它似乎不是由DNase I或磷酸二酯酶1型代谢的在体外．⁷这种代谢的缺乏与已知的磷酸二酯morpholino寡核苷酸对酶裂解的稳定性一致。⁶

淘汰路线

维多拉森主要排泄在尿液中不变;⁸在一项针对16名日本DMD患者的1/2期研究中，在给药24小时内，单次80 mg/kg viltolarsen的92.0-93.1%在患者尿液中恢复不变。⁷

半衰期

据报道Viltolarsen的消除半衰期为2.5小时(8% CV)。⁸当以40或80 mg/kg剂量给药24周时，viltolarsen消除半衰期分别为2.38和2.82小时。⁷

间隙

Viltolarsen的血浆清除率为217 mL/hr/kg (22% CV)。⁸患者每周服用1.25、5或20 mg/kg viltolarsen，持续12周，总清除率在149±21和239±97 ml/hr/kg之间。²

的不利影响

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毒性

皮下注射维多拉森可导致幼年雄性小鼠大剂量肾毒性死亡;在给予240或1200 mg/kg viltolarsen的动物中，观察到肾小管效应的发生率和严重程度呈剂量依赖性增加。虽然尚未观察到人体的肾毒性，但建议每月测量尿液试纸，每三个月检测一次血清胱抑素C和尿蛋白与肌酐的比值，以检测肾毒性。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">: 在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
不可用
食物相互作用: 没有发现相互作用。

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国际/其他品牌

威泰普索(NS Pharma, Inc.)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Viltepso	注入,解决方案	250毫克/ 1	静脉注射	Ns制药公司	2020-08-13	不适用

类别

ATC代码

M09AX12 - Viltolarsen

药物类别

分类

没有分类

受影响的生物

人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII: SXA7YP6EKX
化学文摘号: 2055732-84-6

参考文献

合成参考

Watanabe N, Nagata T, Satou Y, Masuda S, Saito T, Kitagawa H, Komaki H, Takagaki K, Takeda S: NS-065/NCNP-01:一种可能治疗杜氏肌营养不良外显子53跳跃的反义寡核苷酸。Mol Ther Nucleic Acids, 2018年12月7日;13:442-449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。

一般引用

Watanabe N, Nagata T, Satou Y, Masuda S, Saito T, Kitagawa H, Komaki H, Takagaki K, Takeda S: NS-065/NCNP-01:一种可能治疗杜氏肌营养不良外显子53跳跃的反义寡核苷酸。Mol Ther Nucleic Acids, 2018年12月7日;13:442-449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。Epub 2018 9月27日。［文章］
Komaki H, Nagata T, Saito T, Masuda S, Takeshita E, Sasaki M, Tachimori H, Nakamura H, Aoki Y, Takeda S: Duchenne型肌萎缩症患者全身应用反义寡核苷酸NS-065/NCNP-01治疗53外显子跳跃性。科学翻译医学2018年4月18;10(437)。pii: 10/437 / eaan0713。doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0713。［文章］
Wein N, Alfano L, Flanigan KM: Duchenne和Becker肌肉萎缩症的遗传学和新兴治疗方法。儿科临床北Am。2015 Jun;62(3):723-42。doi: 10.1016 / j.pcl.2015.03.008。Epub 2015年4月20日［文章］
Duchenne型肌营养不良的治疗进展。神经科学杂志2019 7月;15(7):373-386。doi: 10.1038 / s41582 - 019 - 0203 - 3。［文章］
Clemens PR, Rao VK, Connolly AM, Harper AD, Mah JK, Smith EC, McDonald CM, Zaidman CM, Morgenroth LP, Osaki H, Satou Y, Yamashita T, Hoffman EP: Viltolarsen治疗外显子53跳跃引起的Duchenne型肌肉萎缩症的安全性、耐受性和有效性:一项2期随机临床试验。《美国医学会神经杂志》2020年5月26日。pii: 2766519。doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1264。［文章］
Smith CIE, Zain R:治疗性寡核苷酸:最新进展。2019年1月6日;59:605-630。doi: 10.1146 / annurev - pharmtox - 010818 - 021050。Epub 2018 10月9日。［文章］
Dhillon S: Viltolarsen:第一次批准。药物。2020 july;80(10):1027-1031。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01339 - 3。［文章］
FDA批准药品:Viltepso (vitolarsen)注射液[链接］

外部链接

RxNav: 2389840
维基百科: Viltolarsen

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	主动不招聘	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	1
3.	以邀请方式入学	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	1
3.	招聘	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	1
2	主动不招聘	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	1
2	完成	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	2
1	完成	治疗	杜氏肌营养不良(DMD)	1
不可用	获准上市	不可用	杜氏肌营养不良(DMD)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注入,解决方案	静脉注射	250毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9079934	没有	2015-07-14	2031-08-31
US10870676	没有	2020-12-22	2031-08-31

属性

状态: 液体
实验属性: 不可用

目标

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细节 1.DMD基因(53外显子viltolarsen靶位点)

种类

核苷酸

生物

人类

药理作用

是的

行动

粘结剂

策展人评论

Viltolarsen结合到dystrophin前体mrna的53外显子上，并诱导该外显子跳变产生功能截断蛋白。

反义寡核苷酸viltolarsen靶向的人DMD基因上的区域序列。

参考文献

Watanabe N, Nagata T, Satou Y, Masuda S, Saito T, Kitagawa H, Komaki H, Takagaki K, Takeda S: NS-065/NCNP-01:一种可能治疗杜氏肌营养不良外显子53跳跃的反义寡核苷酸。Mol Ther Nucleic Acids, 2018年12月7日;13:442-449。doi: 10.1016 / j.omtn.2018.09.017。Epub 2018 9月27日。［文章］
FDA批准药品:Viltepso (vitolarsen)注射液[链接］

药物创建于2019年5月20日14:41 /更新于2021年8月5日01:52