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Givosiran

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Givosiran是一种5-氨基乙酰丙酸合成酶导向的小干扰RNA (siRNA)，用于预防急性肝卟啉症。

品牌名称
Givlaari
通用名称
Givosiran
药物库登录号
DB15066
背景

Givosiran是一种针对5-氨基乙酰丙酸合成酶的小干扰RNA (siRNA)， 5-氨基乙酰丙酸合成酶是血红素生物合成途径中的关键酶。5它由Alnylam制药公司生产，于2019年11月首次在美国被批准用于治疗急性肝卟啉症的成人，这是一种遗传性疾病，其中有毒血红素中间体过量生产导致神经、肾和胃毒性。5Givosiran代表了治疗急性肝卟啉症的重要一步，因为它是第一个被批准用于预防急性发作的药物疗法——之前的策略涉及非治疗性措施(例如避免触发)，静脉注射氯高铁血红素用于治疗急性发作，以及难治性肝移植。3.Givosiran是fda批准的第二个siRNA类药物(第一个是patisiran)，这是一类新的药物，有望在治疗遗传疾病方面迈出重要而令人兴奋的一步。

类型
生物技术
组
批准,临床实验
生物分类
基因疗法
反义寡核苷酸
同义词
  • Givosiran
外部id
  • ALN-AS1
  • 他10280年

药理学

指示

Givosiran适用于成人急性肝卟啉症的治疗。5

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
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相关条件
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

Givosiran可降低急性肝性卟啉症患者肝脏中血红素合成的有毒副产物产生的速率，从而防止其积聚和相关的神经、肾和胃毒性。5，2由于givosiran在转录水平上起作用，它具有较长的作用时间，可以每月皮下给药。尽管givosiran的耐受性相对较好，但在临床试验中注意到肝和肾毒性。接受givosiran治疗的患者应接受肝肾功能的常规实验室监测。5

作用机制

急性肝卟啉症是一类遗传性疾病，涉及肝细胞中负责血红素合成途径的缺陷。2血红素合成的限速步骤是该途径中的第一个酶，5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS1)，它由肝脏中血红素最终产物的存在通过负反馈环控制。2该途径中后期酶的缺乏导致血红素循环水平低，进而刺激ALAS1的上调。ALAS1的过表达，加上下游酶的缺乏，导致有毒血红素中间产物的过度生产和积累，最终导致急性肝卟啉的神经内脏症状。5，2

Givosiran是一种定向于肝细胞ALAS1 mRNA的双链小干扰RNA (siRNA)。5它共价结合到一个含有三个n -乙酰半乳糖胺(GalNAc)残基的配体上，便于通过在肝细胞表面高度表达的胰糖蛋白受体(ASPGRs)摄取到肝细胞，并对含有GalNAc残基的糖蛋白具有选择性。7在内吞进入肝细胞后，givosiran的反义链被装载到称为rna诱导沉默复合体(RISC)的酶复合体中，该酶复合体使用反义链寻找并选择性地切割互补的mRNA序列(在本例中，发现在ALAS1 mRNA的核苷酸918和937之间)。7ALAS1 mRNA的切割导致其降解，阻止ALAS1酶的合成，最终导致神经毒性血红素中间产物的循环水平降低。

目标 行动 生物
一个ALAS1 mRNA
分裂
 人类
吸收

平均稳态C马克斯和AUC24分别为321 ng/mL和4130 ng·h/mL，且在给药范围内呈比例增加。5T马克斯皮下注射大约需要3小时。5

配送量

表观中心分布容积为10.4 L。5givosiran和AS(N-1)3' givosiran在皮下给药后主要分布于肝脏。5

蛋白结合

血浆蛋白结合与吉沃siran浓度成反比，在1 μg/mL时为92%，在50 μg/mL时为21%。5givosiran结合的具体血浆蛋白尚不清楚。

新陈代谢

Givosiran由核酸酶代谢为较短的寡核苷酸。其活性代谢物AS(N-1)3' givosiran具有与母体药物及其AUC相同的效力0-24在推荐剂量下，约占母体药物AUC的45%。5在体外研究表明，givosiran不是CYP酶系统的底物。5

淘汰路线

尿液中约5-14%的剂量为原药，4-13%为AS(N-1)3'吉沃siran。5

半衰期

givosiran及其活性代谢物AS(N-1)3' givosiran的消除半衰期为6小时。5

间隙

givosiran的表观清除率为35.1 L/hr。5

的不利影响
改进决策支持和研究结果必威国际app
有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。
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毒性

目前关于givosiran毒性的资料很少。在雌性和雄性大鼠中，每周皮下剂量高达30 mg/kg，对生育能力或生殖功能没有明显影响。5

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Abacavir Givosiran可降低Abacavir的排泄率，从而导致血清水平升高。
醋丁洛尔 乙酰丁醇与吉沃思兰合用可提高血药浓度。
Aceclofenac 当乙酰氯芬酸联合Givosiran时，肾毒性的风险或严重程度可增加。
Acemetacin 阿西美辛联合Givosiran可增加肾毒性的风险或严重程度。
苊香豆醇 Acenocoumarol与Givosiran合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚与Givosiran合用可提高血清浓度。
乙酰水杨酸 乙酰水杨酸联合Givosiran可增加肾毒性的风险或严重程度。
Aclidinium Givosiran可降低Aclidinium的排泄率，从而导致血清中Aclidinium水平升高。
Acrivastine Givosiran可能降低吖啶伐他汀的排泄率，从而导致血清中吖啶伐他汀水平升高。
无环鸟苷 阿昔洛韦与Givosiran合用可提高血清浓度。
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产品

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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Givosiran钠 5 xe21e41rt 不可用 不适用
品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Givlaari 注入,解决方案 189毫克/毫升 皮下 荷兰阿尼兰姆公司 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Givlaari 解决方案 189 mg / mL 皮下 荷兰阿尼兰姆公司 2020-12-01 不适用 加拿大的国旗
Givlaari 注入,解决方案 189毫克/毫升 皮下 Alnylam制药公司 2019-12-12 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
A16AX16 - Givosiran
药物类别
分类
没有分类
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
ROV204583W
化学文摘号
1639325-43-1

参考文献

合成参考

Brian Bettencourt, Kevin Fitzgerald, William Querbes, Robert J. Desnick, Makiko Yasuda，“抑制ALAS1基因表达的成分和方法。”美国专利US10119143B2, 2018年11月发布。
一般引用
  1. Chan A, Liebow A, Yasuda M, Gan L, Racie T, Maier M, Kuchimanchi S, Foster D, Milstein S, Charisse K, Sehgal A, Manoharan M, Meyers R, Fitzgerald K, Simon A, Desnick RJ, Querbes W:使用循环RNA定量治疗肝卟啉的皮下ALAS1 RNAi疗法的临床前开发。《Mol Ther Nucleic Acids》2015年11月3日;4:e263。doi: 10.1038 / mtna.2015.36。［文章］
  2. Bonkovsky HL, Dixon N, Rudnick S:急性肝卟啉症(AHPs)的发病机制和临床特征。Mol Genet Metab. 2019年3月6日。pii: s1096 - 7192(19) 30084 - 8。doi: 10.1016 / j.ymgme.2019.03.002。［文章］
  3. Sardh E, Harper P, Balwani M, Stein P, Rees D, Bissell DM, Desnick R, Parker C, Phillips J, Bonkovsky HL, Vassiliou D, Penz C, Chan-Daniels A, He Q, Querbes W, Fitzgerald K, Kim JB, Garg P, Vaishnaw A, Simon AR, Anderson KE: RNA干扰治疗急性间歇性卟卟症的一期试验。中华医学杂志2019年2月7日;380(6):549-558。doi: 10.1056 / NEJMoa1807838。［文章］
  4. Fontanellas A, Avila MA, Anderson KE, Deybach JC:当前和创新的新兴治疗肝受及卟呤的疗法。中国肝病杂志，2019年8月;71(2):422-433。doi: 10.1016 / j.jhep.2019.05.003。Epub 2019 5月16日。［文章］
  5. FDA批准药品:吉夫拉利皮下注射[链接］
  6. 一种RNA干扰疗法治疗急性间歇性卟啉的一期试验补充附录[文件］
  7. RNA干扰疗法治疗急性间歇性卟啉1期试验研究方案[文件］
ChemSpider
88297697
RxNav
2265712
维基百科
Givosiran

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
3. 完成 治疗 急性肝卟啉症(AHP)/急性间歇性卟啉症(AIP)/ALA脱水酶缺乏性卟啉症(ADP)/遗传性共生症(HCP)/卟啉症、急性/使丰富多彩卟啉症 1
1 完成 治疗 急性肝卟啉症(AHP)/急性间歇性卟啉症(AIP)/卟啉症、急性 1
1 完成 治疗 急性间歇性卟啉症(AIP) 1
1， 2 完成 治疗 急性间歇性卟啉症(AIP) 1
不可用 不再有 不可用 急性肝卟啉症(AHP) 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
注入,解决方案 皮下 189毫克/毫升
注入,解决方案 皮下 189毫克/毫升
解决方案 皮下 189 mg / mL
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9631193 没有 2017-04-25 2033-03-15 美国国旗
US10131907 没有 2018-11-20 2028-08-24 美国国旗
US10125364 没有 2018-11-13 2033-03-15 美国国旗
US8106022 没有 2012-01-31 2029-12-12 美国国旗
US10119143 没有 2018-11-06 2034-10-03 美国国旗
US8546143 没有 2013-10-01 2022-01-09 美国国旗
US9133461 没有 2015-09-15 2033-05-14 美国国旗
US8828956 没有 2014-09-09 2028-12-04 美国国旗
US9708610 没有 2017-07-18 2024-01-01 美国国旗
US10273477 没有 2019-04-30 2024-03-08 美国国旗
US9708615 没有 2017-07-18 2024-03-08 美国国旗
US9150605 没有 2015-10-06 2025-08-28 美国国旗
US11028392 没有 2021-06-08 2034-10-03 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。必威国际app
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细节 1.ALAS1 mRNA
种类
核苷酸
生物
人类
药理作用
是的
行动
分裂
ALAS1 mRNA核苷酸918和937之间的区域;目标是givosiran。givosiran靶向的特定mRNA序列没有明确给出，但可以根据处方信息中提供的分子结构和NCT02452372的研究方案推断。双链siRNA的反义链是用于寻找和切割ALAS1 mRNA的模板，因此其互补序列(此处提供)应该是目标mRNA序列。
参考文献
  1. FDA批准药品:吉夫拉利皮下注射[链接］
  2. RNA干扰疗法治疗急性间歇性卟啉1期试验研究方案[文件］

药物创建于2019年5月20日14:46 /更新于2022年11月02日09:01