Upadacitinib

识别

总结

Upadacitinib是一种口服Janus激酶(JAK)1选择性抑制剂，用于治疗中重度类风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎、强直性脊柱炎和严重特应性皮炎，包括对其他疗法反应不佳的患者。

品牌名称

Rinvoq

通用名称

Upadacitinib

药物库登录号

DB15091

背景

Upadacitinib是一种口服Janus激酶(JAK)1选择性抑制剂，也是一种用于治疗类风湿性关节炎以减缓疾病进展的疾病修饰抗风湿药物(DMARD)。类风湿关节炎是一种影响周围关节的慢性自身免疫性炎症疾病。其特点是滑膜炎症和增生，自身抗体产生，软骨损伤和骨破坏，导致合并症。⁴尽管有多种治疗药物可用于治疗，但高达40%的患者对目前的治疗方法(包括生物疗法)没有反应。⁶该病的病因大多未知;然而，JAK作为免疫介导疾病的驱动因素的作用被发现，导致使用JAK作为类风湿性关节炎的治疗靶点。⁵为了降低剂量相关的毒性(如一些泛jak抑制剂所见)而不显着影响疗效，更选择性的JAK1抑制剂，upadacitinib和filgotinib，被开发出来。⁴

FDA于2019年8月批准了upadacitinib，用于治疗活动性类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。⁹2019年12月，它又获得了欧盟委员会的批准。¹⁰Upadacitinib的品牌名为RINVOQ，用于口服。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:380.375
单一同位素的:380.157243745

化学公式

C₁₇H₁₉F_3.N₆O

同义词

• Upadacitinib

外部id

• ABT 494
• abt - 494

药理学

指示

阿帕达替尼适用于治疗中度至重度活动者类风湿性关节炎或活动银屑病关节炎对一种或多种改善疾病的抗风湿药物(dmard)反应不充分或不耐受的成年患者，如TNF阻断剂。^9，14在欧洲，upadacitinib可作为单药或与甲氨蝶呤治疗类风湿或银屑病关节炎。¹⁴

Upadacitinib适用于12岁及以上难治性中重度患者特应性皮炎其他全身性治疗不能充分控制疾病或其他治疗不可取的。^9，14

阿帕达替尼用于治疗活性强直性脊柱炎对常规治疗反应不充分的成年患者。^9，14

在美国，upadacitinib也被用于治疗中度至重度活跃溃疡性结肠炎对一种或多种TNF阻滞剂反应不充分或不耐受的成年人。⁹

不建议将upadacitinib与其他JAK抑制剂、生物dmard或其他强效免疫抑制剂联合使用。⁹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 强直性脊柱炎(AS)
• 中度至重度活动性类风湿性关节炎
• 中度至重度活动性溃疡性结肠炎
• 严重特应性皮炎
• 活动性银屑病关节炎
• 中度，难治性特应性皮炎
• 难治性，严重的特应性皮炎

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Upadacitinib是一种通过抑制Janus激酶(JAKs)起作用的DMARD, Janus激酶是促炎细胞因子必不可少的下游细胞信号介质。据信，这些促炎细胞因子在许多自身免疫性炎症疾病中发挥作用，如类风湿性关节炎。⁶在临床试验中，upadacitinib降低了促炎白细胞介素的活性，短暂地增加了淋巴细胞的水平，并从基线上不显著地降低了免疫球蛋白的水平。⁹

作用机制

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，涉及多种介质的相互作用，包括免疫细胞(主要是T和b淋巴细胞)和促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)和白细胞介素6 (IL-6)。⁴Janus Kinase (JAK)家族在正常生理功能(如红细胞生成)中起着重要作用，但也在许多免疫介导疾病中涉及的促炎细胞因子的信号传递中起着重要作用。⁵JAK家族由四种亚型(JAK1, JAK2, JAK3和酪氨酸激酶2)组成，每种亚型都与不同的细胞因子受体相互作用，并与I/II型细胞因子受体的细胞内结构域独特地结合。⁵JAK1主要参与IL-6、IFN和常见的γ链细胞因子(包括IL-2和IL-15)的信号转导途径。⁸特别是IL-6已经被仔细研究，因为它是参与B-和t细胞分化和炎症急性期反应的主要细胞因子。⁷

在细胞因子与其受体相互作用时，JAKs介导JAK-STAT信号转导通路以响应受体激活。JAKs是一种酪氨酸激酶，能引起几种蛋白质的磷酸化，包括细胞因子受体和JAKs本身。JAKs的磷酸化促进被称为STATs的信号分子的磷酸化和激活，导致它们的核易位，与DNA启动子结合和靶基因转录。jak1介导的信号通路最终促进促炎事件，如增加免疫细胞的增殖和存活，T细胞分化和巨噬细胞激活。⁵Upadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂，对JAK3的影响可以忽略不计，从而提高了药物安全性。⁴Upadacitinib阻断了导致类风湿关节炎炎症的细胞过程。在人白细胞细胞实验中，upadacitinib抑制jak1 /3诱导的由IL-6/7介导的STAT3/5磷酸化。⁹

目标	行动	生物
一个酪氨酸蛋白激酶JAK1	抑制剂	人类

吸收

Upadacitinib在治疗剂量范围内呈现剂量-比例药代动力学特征。口服给药后，达到Cmax (Tmax)的中位时间为2 ~ 4小时。upadacitinib的稳态血浆浓度在4天内达到多次每日一次给药，积累量最小。⁹食物摄入对阿帕达替尼缓释制剂的AUC、Cmax和Cmin无临床相关影响。^3.

配送量

一名体重为74公斤的类风湿关节炎患者口服一种缓释配方后，乌帕达替尼的分布体积估计为224 L。¹¹在一项由接受缓释制剂的健康志愿者组成的药代动力学研究中，稳态分布体积为294 L。¹Upadacitinib在血浆和血液细胞成分之间的划分类似，血浆比为1.0。⁹

蛋白结合

Upadacitinib与人血浆蛋白结合率为52%。⁹

新陈代谢

Upadacitinib主要经历cyp3a4介导的代谢;⁹然而，upadacitinib是CYP3A4的非敏感底物。^3.CYP2D6也在较小程度上代谢。⁹在一项人体放射性标记研究中，母体药物约占总血浆放射性的79%，单氧化产生的主要代谢物约占总血浆放射性的13%，其次是葡萄糖醛酸酸化。⁹阿帕达替尼尚无已知的活性代谢物。¹¹

淘汰路线

在立即释放制剂中给予单次放射性标记剂量后，约53%的总剂量随粪便排出，其中38%的排出剂量为不变的母体药物。约43%的总剂量通过尿液排出，其中24%的剂量以不变的母体药物形式排出。¹¹约34%的阿帕达替尼总剂量作为代谢物排出体外。⁹

半衰期

服用缓释制剂后，upadacitinib的平均最终消除半衰期为8 ~ 14小时。^9，11在临床试验中，约90%的upadacitinib在给药24小时内在体循环中被消除。⁹

间隙

服用缓释制剂的健康志愿者口服upadacitinib的表观清除率为53.7 L/h。¹

的不利影响

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毒性

关于乌帕替尼过量的临床信息有限:在临床试验中，每天一次60mg缓释制剂的耐受性良好。在用药过量的情况下，建议监测患者不良反应的体征和症状，并进行适当的对症治疗。⁹

口语LD₅₀在大鼠中为14500毫克/公斤。¹²

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	乌帕达替尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	当阿巴西普与阿帕达替尼联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Adalimumab	当阿达木单抗与Upadacitinib联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
7型腺病毒活疫苗	当7型腺病毒活疫苗与阿帕达替尼联合使用时，感染的风险或严重程度可增加。
Aldesleukin	当Aldesleukin联合Upadacitinib时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alefacept	当alfacept与Upadacitinib联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿仑单抗	当Alemtuzumab与Upadacitinib联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
异基因处理过的胸腺组织	异基因处理的胸腺组织与阿帕达替尼联合使用可降低治疗效果。
Altretamine	当Altretamine联合Upadacitinib时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
胺碘酮	阿帕达替尼与胺碘酮联用可降低代谢。

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。该药诱导CYP3A代谢，并可能降低血清中upadacitinib的水平。
• 带或不带食物服用。食物对药物浓度没有显著影响。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Upadacitinib半水化合物	NEW4DV02U5	不可用	GJMQTRCDSIQEFK-SCDRJROZSA-N
Upadacitinib酒石酸	7 kcw9iqm02	1607431-21-9	LATZVDXOTDYECD-UFTFXDLESA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Rinvoq	片剂，缓释	15毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2021-02-10	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	30毫克	口服	Abbvie	2021-10-28	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	30毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2022-05-04	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	30毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2022-05-04	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	15毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2021-02-10	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	45毫克/ 1	口服	AbbVie Inc .)	2019-08-16	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	15毫克	口服	Abbvie	2020-01-16	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	30毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2022-05-04	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	15毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2021-02-10	不适用
Rinvoq	片剂，缓释	15毫克	口服	Abb Vie Deutschland Gmb H & Co. Kg	2021-02-10	不适用

类别

ATC代码

L04AA44 - Upadacitinib

• L04AA -选择性免疫抑制剂
• L04a -免疫抑制剂
• L04 -免疫抑制剂
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 治疗风湿病的代理
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 改善疾病的抗风湿病药物
• 酶抑制剂
• 杂环化合物，熔合环
• 免疫抑制药物
• Janus激酶抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 选择性免疫抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

4 ra0kn46e0

化学文摘号

1310726-60-3

InChI关键

WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H19F3N6O c1-2-10-7-25(16(27) 24-9-17(18、19)20)8 (10)13-5-22-14-6-23-15-12 (26 (13)14)13-5-22-14-6-23-15-12 / h3-6,年级,21 H, 2, 7-9H2, 1 h3 (H, 24日27)/ t10 - 11 + m1 / s1

国际命名

(3 s, 4 r) 3-ethyl-4 -{1、5、7、10-tetraazatricyclo [7.3.0.0 ^ {2,6}] dodeca-2(6), 3、7、9,11-pentaen-12-yl} - n - (2, 2, 2-trifluoroethyl) pyrrolidine-1-carboxamide

微笑

CC (C@@H) 1 CN (C [C@@H] 1 c1 = CN = C2C = NC3 = C (C = C·n³)N12) C (= O) NCC F (F) (F)

参考文献

一般引用

1. Klunder B, Mittapalli RK, Mohamed MF, Friedel A, Noertersheuser P, Othman AA: Upadacitinib在健康受试者和类风湿关节炎受试者中使用速释和缓释制剂的群体药代动力学:I-III期临床试验分析中国医药杂志。2019年8月;58(8):1045-1058。doi: 10.1007 / s40262 - 019 - 00739 - 3。［文章］
2. Parmentier JM, Voss J, Graff C, Schwartz A, Argiriadi M, Friedman M, Camp HS, Padley RJ, George JS, Hyland D, Rosebraugh M, Wishart N, Olson L, Long AJ: upadacitinib (ABT-494) JAK1选择性的体外和体内表征。BMC风湿病，2018年8月28日;2:23。doi: 10.1186 / s41927 - 018 - 0031 - x。eCollection 2018。［文章］
3. Mohamed MF, Zeng J, Marroum PJ, Song IH, Othman AA: Upadacitinib缓释制剂在类风湿关节炎3期临床试验中的药代动力学研究。临床药物开发。2019年2月;8(2):208-216。doi: 10.1002 / cpdd.462。Epub 2018年4月24日［文章］
4. Biggioggero M, Becciolini A, Crotti C, Agape E, Favalli EG: Upadacitinib和filgotinib: JAK1选择性抑制在类风湿关节炎治疗中的作用。2019年10月24日;8:212595。doi: 10.7573 / dic.212595。eCollection 2019。［文章］
5. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O'Shea JJ: JAK抑制在免疫和炎症疾病中的治疗策略。2017年12月28日;17(1):78。doi: 10.1038 / nrd.2017.267。［文章］
6. Rivellese F, Lobasso A, Barbieri L, Liccardo B, de Paulis A, Rossi FW:类风湿关节炎的新治疗方法:Janus激酶抑制剂的作用。高等医学化学，2019;26(16):2823-2843。doi: 10.2174 / 0929867325666180209145243。［文章］
7. Guschin D, Rogers N, Briscoe J, Witthuhn B, Watling D, Horn F, Pellegrini S, Yasukawa K, Heinrich P, Stark GR，等:蛋白酪氨酸激酶JAK1在JAK/STAT信号转导通路中对白介素6响应的主要作用。EMBO J. 1995 4月3日;14(7):1421-9。［文章］
8. Janus激酶抑制剂选择性的临床意义。风湿病学(牛津大学)。2019 6月1日;58(6):953-962。doi: 10.1093 /风湿病学/ key339。［文章］
9. FDA批准药品:RINVOQ (upadacitinib)缓释片，口服[链接］
10. 艾伯维获欧盟委员会批准RINVOQ™(upadacitinib)用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎[链接］
11. FDA: Upadacitinib综述[链接］
12. EZSolution: Upadacitinib MSDS [链接］
13. FDA: Upadacitinib临床药理学和生物药剂学综述[链接］
14. EMA产品信息:RINVOQ (upadacitinib)缓释片[链接］
15. 加拿大卫生部批准药品:RINVOQ (upadacitinib)缓释片，口服[链接］

外部链接

ChemSpider

44210449

RxNav

2196092

ChEMBL

CHEMBL3622821

维基百科

Upadacitinib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	尚未招聘	预防	2019冠状病毒病(COVID - 19)/银屑病关节炎/类风湿性关节炎/脊椎关节炎	1
4	尚未招聘	治疗	类风湿性关节炎	1
3.	主动不招聘	治疗	特应性皮炎	5
3.	主动不招聘	治疗	克罗恩病	1
3.	主动不招聘	治疗	银屑病关节炎	2
3.	主动不招聘	治疗	类风湿性关节炎	4
3.	主动不招聘	治疗	Spondyloarthritis (SpA)	1
3.	主动不招聘	治疗	溃疡性结肠炎	1
3.	完成	治疗	特应性皮炎	1
3.	完成	治疗	克罗恩病	2

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，缓释	口服	15毫克
片剂，缓释	口服	15毫克/ 1
片剂，缓释	口服	30毫克
片剂，缓释	口服	30毫克/ 1
片剂，缓释	口服	45毫克/ 1
平板电脑		15毫克
片剂，覆膜，缓释	口服	15毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8962629	没有	2015-02-24	2031-01-15
USRE47221	没有	2019-02-05	2030-12-01
US9951080	没有	2018-04-24	2036-10-17
US9963459	没有	2018-05-08	2036-10-17
US10519164	没有	2019-12-31	2036-10-17
US10597400	没有	2020-03-24	2036-10-17
US10981923	没有	2021-04-20	2036-10-17
US10981924	没有	2021-04-20	2036-10-17
US11198697	没有	2021-12-14	2036-10-17
US11186584	没有	2021-11-30	2036-10-17
US10550126	没有	2020-02-04	2036-10-17
US10995095	没有	2021-05-04	2036-10-17
US10730883	没有	2020-08-04	2036-10-17
US10344036	没有	2019-07-09	2036-10-17
US10202393	没有	2016-10-17	2036-10-17

属性

状态

液体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	16 - 19	化学物质
沸点(℃)	189	化学物质

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0707毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.57	ALOGPS
logP	0.85	ChemAxon
日志	-3.7	ALOGPS
pKa(最强酸性)	13.99	ChemAxon
pKa(最强基础)	4.11	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	3.	ChemAxon
氢供体数量	2	ChemAxon
极表面积	78.322	ChemAxon
可旋转键数	4	ChemAxon
折射性	93.03米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	36.093.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月20日14:49 /更新于2022年7月29日04:29