Leniolisib

识别

总结

Leniolisib是一个磷酸肌醇3-kinase-delta抑制剂,用于治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症。

通用名称
Leniolisib
DrugBank加入数量
DB16217
背景

Leniolisib是一个强有力的和磷酸肌醇的选择性抑制剂3-kinaseδ(PI3Kδ)。2023年3月24日,FDA批准leniolisib,成为第一个治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症(adp)。10adp是原发性免疫缺陷引起的突变基因编码PI3Kδ,从而增加PI3Kδ的活动,导致免疫功能紊乱,提高对感染的易感性。1,2Leniolisib抑制亢奋PI3Kδ工作。9调查使用leniolisib正在原发性干燥综合征。3

类型
小分子
批准,临床实验
结构
重量
平均:450.466
单一同位素的:450.199108558
化学公式
C21H25F3N6O2
同义词
  • cdz - 173自由基地
  • Cdz173游离碱
  • Leniolisib
外部id
  • cdz - 173 nx
  • CDZ173
  • CDZ173-NX

药理学

指示

Leniolisib表示治疗激活磷酸肌醇3-kinaseδ(PI3Kδ)综合征(adp)在成人和儿科患者12岁及以上。9

减少药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。
看看
构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免致命的药物不良事件
提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。
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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。
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药效学

Leniolisib作品阻止异常PI3Kδ-dependent信号途径的免疫细胞,如B和T细胞,中性粒细胞,单核细胞,嗜碱粒细胞,plasmocytoid树突细胞和肥大细胞。3在体外,leniolisib剂量依赖性抑制PI3Kδ通路hyperactivation细胞系overexpressing p110δ突变体并从美国患者在初级免疫细胞。2体外药效学的leniolisib磷酸化Akt的比例(pAkt)——积极的B细胞在10评估自身内在,30,70毫克,每日两次,连续4周,美国患者在每个剂量水平。在探索剂量范围内,高leniolisib等离子体浓度通常是与更高的pAkt-positive B细胞减少有关。高剂量与峰值略高和更持续的减少。治疗leniolisib 70毫克,一天两次在一个稳定状态估计pAkt-positive B细胞的产生时间上减少大约80%。9

的作用机制

Phosphoinositide-3-kinaseδ(PI3Kδ)是一种脂类激酶激活下游和G-protein-coupled受体酪氨酸激酶受体的免疫细胞。1,3,8它搭建起了PI3K / AKT通路,参与细胞增殖、生长和生存。6,7异质二聚体由一个调节亚基(p85α)和催化亚基(p110δ)PI3Kδ主要表达于造血细胞如淋巴细胞和骨髓细胞。它将phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate phosphatidylinositol-3 (PIP2), 4, 5-trisphosphate (PIP3),一种信号分子,下游蛋白质像一种蛋白激酶激酶,它激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)复杂的我和抑制FOXO转录因子家族。1,2adp与功能相关基因的变体编码p110δ或丧失功能变异的基因编码p85α,每个PI3K-delta导致多动症,T细胞功能下降,淋巴结病和免疫缺陷。1,9

Leniolisib抑制PI3Kδ通过阻断活性p110δ亚基结合位点。2在孤立的游离酶化验,选择性高PI3K-delta在PI3K-alpha (28-fold) PI3K-beta (43-fold)和PI3K-gamma(257倍),以及更广泛的激酶组。在细胞化验,leniolisib pAKT途径活性降低和抑制B和T细胞的增殖和活化的子集。Leniolisib抑制信号通路,导致增加生产PIP3、多动症的下游mTOR / AKT通路的失调B和T细胞。9

目标 行动 生物
一个磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型
抑制剂
人类
吸收

系统性药物暴露(AUC和C马克斯)leniolisib增加剂量比例。期间每天两次剂量大约12小时,leniolisib积累大约1.4倍(1.0到2.2的区间)实现稳态。稳态药物浓度可以预计将达到后大约两到三天。T马克斯大约一个小时。食物的leniolisib对系统性风险的影响可以忽略不计。9

的体积分布

系统性衰变leniolisib血浆浓度随着时间的推移bi-exponential,指示一个分布延迟向外围组织。的体积分布leniolisib估计为28.5 L adp患者。9

蛋白结合

Leniolisib 94.5%血浆蛋白。9

新陈代谢

大约60%的leniolisib由肝脏代谢。Leniolisib经历氧化代谢,这主要是由CYP3A4(94.5%),以及CYP3A5 (3.5%)、CYP1A2 CYP2D6(0.7%)和一个小程度上(0.7%)。4,9一些代谢物的leniolisib特征在一项研究中,然而,没有丰富的代谢产物在等离子体相对于父药物。其他代谢途径包括脱烷基化作用、脱甲基和羟基化。5

其他建议排泄途径包括肠道分泌BCRP和CYP1A1-mediated肝外代谢。4,9

在产品下面查看合作伙伴的反应

路线的消除

总14 c-radioactivity意味着复苏后单剂量口服70毫克14post-dose C-leniolisib 92.5%后168小时。大约67%和25.5%的剂量在粪便和尿液中恢复过来,分别。尿液中剂量的6.32%是在不变父药物形式和主要的与毒品有关的材料。9

半衰期

有效半衰期大约是七个小时。明显的终端消除半衰期大约是10个小时。9

间隙

在一项研究中,健康的志愿者收到leniolisib单个提升剂量400毫克和多个提升剂量140毫克每日两次14天。口服药物清除从等离子体(CL / F) 4 L / h。4

的不利影响
提高决策支持与研究成果必威国际app
与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。
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毒性

在LD的任何信息50leniolisib可用。如果发生过剂量、监控任何迹象或症状的病人的不良反应。治疗过量leniolisib由一般支持性措施,包括监测生命体征的观察病人的临床状态。9

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。
药物 交互
Abemaciclib 的排泄Abemaciclib结合Leniolisib时可以减少。
苊香豆醇 的新陈代谢苊香豆醇结合Leniolisib时可以减少。
对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚的代谢结合Leniolisib时可以减少。
无环鸟苷 无环鸟苷的代谢结合Leniolisib时可以减少。
腺病毒7型疫苗 腺病毒7型疫苗的疗效时可以减少生活与Leniolisib结合使用。
Afatinib 的排泄Afatinib结合Leniolisib时可以减少。
Agomelatine 的新陈代谢Agomelatine结合Leniolisib时可以减少。
阿苯达唑 阿苯达唑的新陈代谢时可以减少与Leniolisib相结合。
别嘌呤醇 别嘌呤醇的排泄时可以减少与Leniolisib相结合。
Alosetron 的新陈代谢Alosetron结合Leniolisib时可以减少。
识别潜在的药物的风险
容易将40药物与药物相互作用检查程序。
严重性评级,描述和管理建议。
了解更多
食物相互作用
  • 有或没有食物。食物的leniolisib对系统性风险的影响可以忽略不计。

产品

药物产品信息从10 +全球地区
我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。
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药物超过全球地区的产品信息的访问。
现在访问
产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Leniolisib磷酸 3700年m1h39q 1354691-97-6 XXEDEGOAYSGNPS-ZOWNYOTGSA-N
品牌名称的处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Joenja 平板电脑,涂膜 70毫克/ 1 口服 嫁接医疗公司。 2023-03-29 不适用 美国国旗

类别

药物类别
分类
没有分类
受影响的生物
不可用

化学标识符

UNII
L22772Z9CP
化学文摘号
1354690-24-6
InChI关键
MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N
InChI
InChI = 1 s / C21H25F3N6O2 c1-3-18 (31) 30-6-4-13 (10 - 30) 28-19-15-11-29 (7-5-17 (15) 7-5-17) 28-19-15-11-29 (21 (22、23) 24) 20 (32-2) 25-9-14 / h8-9 12-13H, 3 - 7, 10-11H2, 1-2H3, (H, 26日,27日28)/ t13 - / mo / s1
国际命名
1 - [(3 s) 3 - ({6 - [6-methoxy-5 - (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] 5 h, 6 h, 7 h, 8 h-pyrido (4 d) pyrimidin-4-yl}氨基)pyrrolidin-1-yl] propan-1-one
微笑
CCC (= O) N1CC [C@@H] (C1) NC1 = C2CN (CCC2 =数控= N1) C1 = CN = C (OC) C (= C1) C F (F) (F)

引用

一般引用
  1. Michalovich D, Nejentsev S:激活PI3激酶三角洲综合症:从基因治疗。Immunol前面。2018年2月27日,9:369。doi: 10.3389 / fimmu.2018.00369。eCollection 2018。(文章]
  2. Rao VK、韦伯斯特年代Dalm VASH, Sediva,范·哈根点,荷兰年代,Rosenzweig SD,基督广告,懒惰B, Cabanski M, Joshi广告,德巴克年代,下去J, Guerini D,卡莉C, Pylvaenaeinen我Soldermann N,卡什,Uzel G, Lenardo MJ, Patel DD,卢卡斯CL, Burkhart C:有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。血。2017年11月23日,130 (21):2307 - 2316。doi: 10.1182 / - 2017 - 08 - 801191血。Epub 2017年9月29日。(文章]
  3. Hoegenauer K, Soldermann N, Zecri F, Strang RS, Graveleau N,狼RM,库克NG,史密斯AB,霍林沃GJ, Blanz J,古特曼年代,Rummel G, Littlewood-Evans, Burkhart C:发现CDZ173 (Leniolisib),代表一类结构新颖的PI3K Delta-Selective抑制剂。ACS地中海化学。2017年8月25;8 (9):975 - 980。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00293。eCollection 2017年9月14日。(文章]
  4. 瑞德巴克年代,Kucher K H,灰色C, Woessner R: CYP3A但不是P-gp扮演相关角色体内肠道和肝脏清除率的delta-specific phosphoinositide-3激酶抑制剂leniolisib。Biopharm药物Dispos。2018年9月,39 (8):394 - 402。doi: 10.1002 / bdd.2157。(文章]
  5. 皮尔逊D,加尼叶M, Luneau,詹姆斯•广告墙M: (19) F-NMR-based决心的吸收、代谢和排泄的口头phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)三角洲抑制剂leniolisib (CDZ173)在健康志愿者。Xenobiotica。2019年8月,49 (8):953 - 960。doi: 10.1080 / 00498254.2018.1523488。Epub 2018年11月29日。(文章]
  6. 弗雷斯诺瓦拉杰,Casado E,德卡斯特罗J, Cejas P, Belda-Iniesta C, Gonzalez-Baron M: PI3K / Akt信号通路和癌症。癌症治疗牧师2004年4月,30 (2):193 - 204。doi: 10.1016 / j.ctrv.2003.07.007。(文章]
  7. Osaki M, Oshimura M, Ito H: PI3K-Akt途径:其功能和改变人类癌症。细胞凋亡。2004年11月,9 (6):667 - 76。doi: 10.1023 / B: APPT.0000045801.15585.dd。(文章]
  8. 马提尼M,德桑蒂斯MC, Braccini L, Gulluni F,赫希E: PI3K / AKT信号通路和癌症:更新的审核。安地中海。2014年9月,46 (6):372 - 83。doi: 10.3109 / 07853890.2014.912836。Epub 2014 6月5。(文章]
  9. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
  10. FDA新闻:FDA批准第一治疗激活磷酸肌醇3-kinase三角洲综合症(链接]
ChemSpider
52083264
BindingDB
118299年
RxNav
2633005
ChEMBL
CHEMBL3643413
PDBe配体
9 nq
维基百科
Leniolisib
PDB项
5 o83

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
3 没有招聘 治疗 美国 1
3 招聘 治疗 美国 1
2、3 完成 治疗 常见的变量免疫缺陷(CVID), adp / PASLI 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
平板电脑,涂膜 口服 70毫克/ 1
价格
不可用
专利
不可用

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值
水溶度 < 1毫克/毫升 https://www.selleckchem.com/msds/MSDS_S8752.pdf
预测性能
财产 价值
logP 2.01 Chemaxon
pKa最强(酸性) 18.21 Chemaxon
pKa最强(基本) 5.43 Chemaxon
生理上的电荷 0 Chemaxon
氢受体数 7 Chemaxon
氢供体数 1 Chemaxon
极地表面面积 83.482 Chemaxon
可旋转键数 6 Chemaxon
折射性 115.08米3·摩尔1 Chemaxon
极化率 43.463 Chemaxon
数量的戒指 4 Chemaxon
生物利用度 1 Chemaxon
五个原则 是的 Chemaxon
Ghose用过滤器 是的 Chemaxon
Veber法则 没有 Chemaxon
MDDR-like规则 是的 Chemaxon
预测ADMET特性
不可用

光谱

质量规范(NIST)
不可用
光谱
不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
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蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase活动
特定的功能
Phosphoinositide-3-kinase (PI3K)磷酸化PftdIns (4、5) P2(磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate)生成磷脂酰肌醇3,4,5-trisphosphate (PIP3)。PIP3起着关键作用的矩形……
基因名字
PIK3CD
Uniprot ID
O00329
Uniprot名字
磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型
分子量
119478.065哒
引用
  1. Rao VK、韦伯斯特年代Dalm VASH, Sediva,范·哈根点,荷兰年代,Rosenzweig SD,基督广告,懒惰B, Cabanski M, Joshi广告,德巴克年代,下去J, Guerini D,卡莉C, Pylvaenaeinen我Soldermann N,卡什,Uzel G, Lenardo MJ, Patel DD,卢卡斯CL, Burkhart C:有效的“激活PI3Kdelta综合症”与PI3Kdelta抑制剂leniolisib针对性治疗。血。2017年11月23日,130 (21):2307 - 2316。doi: 10.1182 / - 2017 - 08 - 801191血。Epub 2017年9月29日。(文章]
  2. Hoegenauer K, Soldermann N, Zecri F, Strang RS, Graveleau N,狼RM,库克NG,史密斯AB,霍林沃GJ, Blanz J,古特曼年代,Rummel G, Littlewood-Evans, Burkhart C:发现CDZ173 (Leniolisib),代表一类结构新颖的PI3K Delta-Selective抑制剂。ACS地中海化学。2017年8月25;8 (9):975 - 980。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00293。eCollection 2017年9月14日。(文章]
  3. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]

蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
抑制剂
策展人评论
Leniolisib体外抑制CYP1A2时间的方式。
通用函数
氧化还原酶活性,作用于成对捐赠者,与公司或减少分子氧,减少黄素或黄素蛋白作为供体,将一个氧原子
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字
CYP1A2
Uniprot ID
P05177
Uniprot名字
细胞色素P450 1 a2
分子量
58293.76哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-hydroxylase活动
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它执行各种氧化反应……
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a4
分子量
57342.67哒
引用
  1. 瑞德巴克年代,Kucher K H,灰色C, Woessner R: CYP3A但不是P-gp扮演相关角色体内肠道和肝脏清除率的delta-specific phosphoinositide-3激酶抑制剂leniolisib。Biopharm药物Dispos。2018年9月,39 (8):394 - 402。doi: 10.1002 / bdd.2157。(文章]
  2. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
氧气结合
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字
CYP3A5
Uniprot ID
P20815
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a5
分子量
57108.065哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
类固醇羟化酶活性
特定的功能
负责许多药物的新陈代谢和环境化学物质氧化。它是参与代谢的药物,如那儿肾上腺素受体拮抗剂,三环…
基因名字
CYP2D6
Uniprot ID
P10635
Uniprot名字
细胞色素P450 2 d6
分子量
55768.94哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
维生素d 24-hydroxylase活动
特定的功能
细胞色素P450酶是一组heme-thiolate单氧酶。在肝微粒体,这种酶是参与一个NADPH-dependent电子传递途径。它氧化各种结构联合国…
基因名字
CYP1A1
Uniprot ID
P04798
Uniprot名字
细胞色素P450 1 a1
分子量
58164.815哒
引用
  1. 瑞德巴克年代,Kucher K H,灰色C, Woessner R: CYP3A但不是P-gp扮演相关角色体内肠道和肝脏清除率的delta-specific phosphoinositide-3激酶抑制剂leniolisib。Biopharm药物Dispos。2018年9月,39 (8):394 - 402。doi: 10.1002 / bdd.2157。(文章]
  2. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]

转运蛋白

蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
抑制剂
策展人评论
体外,leniolisib底物和抑制剂肝流出运输车BCRP。
通用函数
Xenobiotic-transporting atp酶活性
特定的功能
高容量尿酸盐出口国正常肾和extrarenal尿酸盐排泄。扮演一个角色在卟啉体内平衡,因为它能够调节出口protoporhyrin第九(PPIX)两个来回……
基因名字
ABCG2
Uniprot ID
Q9UNQ0
Uniprot名字
磷酸腺苷盒式sub-family 2 G的成员
分子量
72313.47哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
Leniolisib被确认为一个潜在的抑制剂体外运输车。
通用函数
Sodium-independent有机离子跨膜转运体活动
特定的功能
介导的Na(+)独立吸收有机阴离子如普伐他汀,牛磺胆酸盐、甲氨蝶呤、硫酸脱氢表雄酮,17-beta-glucuronosyl雌二醇,雌素酮硫酸盐,小白鼠…
基因名字
SLCO1B1
Uniprot ID
Q9Y6L6
Uniprot名字
溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b1
分子量
76447.99哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
策展人评论
Leniolisib被确认为一个潜在的抑制剂体外运输车。
通用函数
Sodium-independent有机离子跨膜转运体活动
特定的功能
介导的Na(+)独立吸收有机阴离子如17-beta-glucuronosyl雌二醇,牛磺胆酸盐、三碘甲状腺氨酸(T3)、白三烯C4,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS), methotre……
基因名字
SLCO1B3
Uniprot ID
Q9NPD5
Uniprot名字
溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b3
分子量
77402.175哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]
细节
4所示。22 - 1
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
策展人评论
Leniolisib是22的底物在体外。
通用函数
Xenobiotic-transporting atp酶活性
特定的功能
依赖资源在耐多药外排泵负责减少药物积累细胞。
基因名字
ABCB1
Uniprot ID
P08183
Uniprot名字
多药耐药性蛋白1
分子量
141477.255哒
引用
  1. FDA批准的药物产品:JOENJA (leniolisib)平板电脑,用于口腔(链接]

药物在12月15日,2020十八15 /更新于2023年4月11日23:56