Olutasidenib

识别

总结

Olutasidenib表示是一个异柠檬酸脱氢酶- 1 (IDH1)抑制剂治疗复发或难治性急性髓系白血病患者易感IDH1突变被fda批准的测试。

品牌名称

Rezlidhia

通用名称

Olutasidenib

DrugBank加入数量

DB16267

背景

Olutasidenib (ft - 2102)是一个选择性和强大的异柠檬酸脱氢酶- 1 (IDH1)抑制剂在2022年12月FDA批准的。^5,6表明治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者易感IDH1突变由fda批准的测试。⁵IDH1突变是常见的在不同类型的癌症,如神经胶质瘤,AML,肝内胆管癌,软骨肉瘤,和骨髓增生异常综合征(MDS),并导致增加2-hydroxyglutarate (2-HG),一个参与tumerogenesis代谢物。^1,2Olutasidenib抑制变异的IDH1明确,并提供IDH1-mutated癌症治疗中获益。^1,5

其他IDH1抑制剂,如ivosidenib也被批准用于治疗复发或难治性AML。^3,4Olutasidenib口服生物利用率,能够穿透血脑屏障,目前还在评估和治疗骨髓增生异常综合征(MDS),以及实体肿瘤和神经胶质瘤(NCT03684811)。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Olutasidenib (DB16267)

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重量

平均:354.79
单一同位素的:354.0883534

化学公式

C₁₈H₁₅ClN₄O₂

同义词

• (s) 5 - (1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基)1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile
• 2-pyridinecarbonitrile 5 - (((1) 1 - (6-chloro-1 2-dihydro-2-oxo-3-quinolinyl)乙基)氨基)1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo -
• 5 - (((1)1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基)1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile
• Olutasidenib

外部id

• 英国《金融时报》- 2102
• FT2102

药理学

指示

Olutasidenib表示治疗成人患者复发或难治性急性髓系白血病(AML)的易感异柠檬酸脱氢酶- 1 (IDH1)突变被fda批准的测试。⁵

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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相关条件

• 难治性急性髓系白血病(AML)
• 复发急性骨髓性白血病(AML)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

在急性髓系白血病(AML)患者和IDH1突变,olutasidenib导致2-hydroxyglutarate减少59.1% (2-HG)水平pre-dose周期2。减少2-HG水平维持在整个治疗期间。相关性增加olutasidenib曝光和分化综合症和三年级的概率增加肝毒性与olutasidenib AML患者中发现。使用间隔olutasidenib导致浓度增加,高职院校学前教育专业;然而,这一增长的影响不能定义,因为更高的曝光olutasidenib没有评估。⁵

的作用机制

Olutasidenib是一个异柠檬酸脱氢酶- 1 (IDH1)抑制剂用于治疗急性髓系白血病(AML)患者和IDH1基因突变与癌症的发展。IDH1催化氧化脱羧的异柠檬酸形成α-ketoglutarate(α-KG)。然而,IDH1突变发生在活性催化精氨酸残基的网站,促进α-KG转换成2-hydroxyglutarate (2-HG),一个oncometabolite导致肿瘤的形成。这将导致增加2-HG水平,抑制α-KG-dependent机制,如表观遗传调控、胶原合成和细胞信号。IDH1突变被发现在不同类型的癌症,包括AML和一些最常见的IDH1突变AML患者R132H R132C替换。^1,5

Olutasidenib作为选择性IDH1对突变酶抑制剂与亲和力。在体外研究表明,olutasidenib抑制突变IDH1 R132H, R132L, R132S, R132G,和R132C蛋白质,但不是野生型IDH1突变或IDH2蛋白质。通过抑制突变IDH1 olutasidenib减少2-HG水平,促进恢复正常细胞分化并提供IDH1-mutated癌症治疗中获益。^1,5

目标	行动	生物
一个异柠檬酸脱氢酶(辅酶ii)胞质	抑制剂	人类

吸收

急性髓系白血病(AML)患者推荐的剂量,每天稳态血浆药物浓度随时间变化曲线下的面积(AUC0-12-h ss) olutasidenib⋅h 43050 ng / mL,及其稳态C_马克斯是3573 ng / mL。C_马克斯和AUC olutasidenib增加小于100毫克和300毫克之间比例方式(0.33比1时间推荐的每日总剂量);然而,不需要推荐剂量的变化。给定一个患者口服150毫克的剂量,中值t_马克斯olutasidenib大约4个小时。健康受试者中,政府的单剂量(150毫克)与高脂肪餐olutasidenib(800 - 1000卡路里,总热量的50%的内容从脂肪餐)导致增加191%和83%的C_马克斯和AUC_正,分别。⁵

的体积分布

Olutasidenib的表观分布容积为319升。⁵

蛋白结合

血浆蛋白结合olutasidenib大约是93%。⁵

新陈代谢

Olutasidenib通过N-dealkylation代谢、脱甲基氧化脱氨基作用其次是氧化,并与后续glucuronidation mono-oxidation。大约90%的olutasidenib剂量被CYP3A4代谢,而CYP2C8 CYP2C9, CYP1A2和CYP2C19扮演一个次要角色。⁵

路线的消除

在健康受试者单剂量(150毫克)的放射性标记的olutasidenib口头,大约有17%的olutasidenib恢复在尿(1%不变),而75%的恢复在粪便(35%不变)。⁵

半衰期

Olutasidenib半衰期平均67小时。⁵

间隙

Olutasidenib均值明显口服间隙(CL / F) 4 L / h。⁵

的不利影响

提高决策支持与研究成果必威国际app

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。必威国际app

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毒性

毒性信息olutasidenib不是现成的。病人出现过量的风险增加严重分化综合症和肝毒性等副作用。⁵有症状的推荐和支持措施。在活的有机体内评估olutasidenib的致癌性研究尚未进行。Olutasidenib不是基因毒性在体外细菌回复突变与人类淋巴细胞微核检测,也没有在活的有机体内鼠骨髓微核测定。olutasidenib对生育的影响没有被评估。在体外和在活的有机体内研究表明,olutasidenib是光毒性的。色素的老鼠连续3天olutasidenib口头和暴露于紫外线2小时后剂量发达皮肤红斑持续72小时。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
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Abametapir	的血清浓度Olutasidenib时可以增加与Abametapir相结合。
Abemaciclib	的新陈代谢Abemaciclib结合Olutasidenib时可以增加。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Olutasidenib时可以增加。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Olutasidenib时可以增加。
阿苯达唑	阿苯达唑的新陈代谢结合Olutasidenib时可以增加。
Alectinib	的新陈代谢Alectinib结合Olutasidenib时可以增加。
Alfentanil	Alfentanil的治疗效果与Olutasidenib结合使用时可以减少。
Alpelisib	的新陈代谢Alpelisib结合Olutasidenib时可以增加。
阿普唑仑	阿普唑仑的治疗效果与Olutasidenib结合使用时可以减少。
Ambroxol	高铁血红蛋白症的风险或严重性Olutasidenib结合Ambroxol时可以增加。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 空腹服用。管理与高脂肪餐olutasidenib增加药物暴露。空腹服用前至少1小时或饭后2小时。

产品

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国际/其他品牌

Rezlidhia(福马疗法)

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Rezlidhia	胶囊	150毫克/ 1	口服	参宿七制药有限公司	2022-12-01	不适用

类别

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP1A2诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP1A2基质
• 细胞色素p - 450 CYP2B6诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C19基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C8诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C8抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C8基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C9诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C9底物
• 细胞色素p - 450 CYP3A诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450酶诱导物
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 稠环杂环化合物,
• 异柠檬酸脱氢酶- 1 (IDH1)抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶- 1抑制剂
• 交配1抑制剂
• 配偶2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT2抑制剂
• 22抑制剂
• 潜在QTc-Prolonging代理
• QTc延长代理

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

0 t4imt8s5z

化学文摘号

1887014-12-1

InChI关键

NEQYWYXGTJDAKR-JTQLQIEISA-N

InChI

InChI = 1 s / C18H15ClN4O2 c1-10 (21-16-6-4-13 (9-20) 23 (2) 18 (16) 25) 14-8-11-7-12 (19) 14-8-11-7-12 (11) 22-17 (14) 24 / h3-8, 10日,21 H, 1-2H3, (24) H, 22日/ t10 - / mo / s1

国际命名

5 - {((1)1 - (6-chloro-2-oxo-1 2-dihydroquinolin-3-yl)乙基)氨基}1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-2-carbonitrile

微笑

C [C@H] (NC1 = CC = C (c# N) N (C) C1 = O) C1 = CC2 = C (NC1 = O) C = CC (Cl) = C2

引用

合成参考

Caravella是的,等。基于结构的设计和识别ft - 2102 (Olutasidenib),一个强有力的Mutant-Selective IDH1抑制剂。J医学杂志。2020年2月27日,63 (4):1612 - 1623。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01423。Epub 2020年2月12日。

一般引用

1. 林Caravella是的,J, Diebold RB,坎贝尔,爱立信,Gustafson G,王Z,卡斯特罗J,克拉克,Gotur D,约瑟芬人力资源,卡兹米,Kershaw M,姚明L,汤姆斯AV,巴尔KJ,丁斯莫尔CJ,沃克D,阿什维尔,陆W:基于结构的设计和识别ft - 2102 (Olutasidenib),一个强有力的Mutant-Selective IDH1抑制剂。J医学杂志。2020年2月27日,63 (4):1612 - 1623。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01423。Epub 2020年2月12日。(文章]
2. de la款MI,科尔曼H,罗森塔尔M, Van齿BA, Levacic D, Walbert T, Gan港元,Vieito M, Milhem MM, Lipford K,福赛斯,Guichard SM, Mikhailov Y, Sedkov,布里瓦德J,凯莉PF,穆罕默德•H Monga V: Olutasidenib (ft - 2102)患者复发或难治性IDH1-mutant神经胶质瘤:一项多中心、非盲、神经肿瘤学学会举办1 b / 2期临床试验。(文章]
3. 刘X,龚Y:异柠檬酸脱氢酶抑制剂在急性髓系白血病(aml)。Biomark研究》2019年10月22日,补给。doi: 10.1186 / s40364 - 019 - 0173 - z。eCollection 2019。(文章]
4. de Nigris F, Ruosi C,那不勒斯C:临床骨恶性肿瘤表观遗传药物治疗的效率。骨头。2021年2月,143:115605。doi: 10.1016 / j.bone.2020.115605。Epub 2020 8月20。(文章]
5. FDA批准的药物产品:REZLIDHIA (olutasidenib)胶囊口服使用[链接]
6. 美国食品和药物管理局:FDA批准olutasidenib复发或难治性急性髓系白血病的易感IDH1突变(链接]

外部链接

ChemSpider

72380144

BindingDB

50506474

RxNav

2623641

ChEMBL

CHEMBL4297610

PDBe配体

采集

维基百科

Olutasidenib

PDB项

6 u4j

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
1、2	积极不招聘	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征	1
1、2	完成	治疗	群1 a和1 b:神经胶质瘤(先进的神经胶质瘤和多形性成胶质细胞瘤)/队列2 a和2 b:肝胆的肿瘤(肝细胞癌、胆管癌、肝内胆管癌其他肝胆的癌)/3组和3 b:软骨肉瘤/群4 a和4 b:肝内胆管癌/5组:其他中心神经系统存在IDH1突变的实体肿瘤	1
1、2	撤销	治疗	急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征/复发性急性髓系白血病/复发性骨髓增生异常综合征/难治性急性髓系白血病(AML)/耐火材料骨髓增生异常综合症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	150毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US11497743	没有	2019-05-16	2039-05-16
US11376246	没有	2019-05-16	2039-05-16
US11013734	没有	2021-05-25	2039-05-16
US11013733	没有	2021-05-25	2039-05-16
US9834539	没有	2017-12-05	2035-09-18
US10532047	没有	2020-01-14	2039-05-16
US11498913	没有	2015-09-18	2035-09-18
US10414752	没有	2019-09-17	2035-09-18
US10550098	没有	2020-02-04	2035-09-18
US10959994	没有	2021-03-30	2039-05-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	不溶性	标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0572毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.76	ALOGPS
logP	1.89	Chemaxon
日志	-3.8	ALOGPS
pKa最强(酸性)	13.49	Chemaxon
pKa最强(基本)	1.26	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	4	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极地表面面积	85.232	Chemaxon
可旋转键数	3	Chemaxon
折射性	100米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	35.123	Chemaxon
数量的戒指	3	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物在2020年12月15日,17 /更新在2月15日告诉2023 07:39