美法仑flufenamide

识别

总结

美法仑flufenamide是一种美法兰前药，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。

品牌名称

Pepaxto

通用名称

美法仑flufenamide

药物库登录号

DB16627

背景

Melphalan flufenamide，也称为melflufen或J1，是一种前药美法仑．^1，9美法兰氟甲酰胺比美法兰更容易被细胞吸收，并被氨基肽酶裂解为活性代谢物。¹在体外模型显示，美法兰的效力是美法兰的10到数百倍。¹增加的效力使美法兰氟fenamide成为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗选择，这些患者已经尝试了至少4种疗法。^2，9

Melphalan flufenamide于2021年2月26日获得FDA批准。⁹．在第三期OCEAN试验后，该药物已退出市场，该试验显示与标准治疗相比，总生存率下降pomalidomide而且地塞米松尽管无进展生存率更高。^10，11

类型

小分子

组

批准,撤销

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

氟甲酰胺美法兰结构(DB16627)

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重量

平均:498.42
单一同位素的:497.1648254

化学公式

C₂₄H_30.Cl₂FN_3.O_3.

同义词

• Melflufen
• 美法仑flufenamide
• MFF

外部id

• J - 1
• j - 1
• j - 1
• 前药j1
• 前体药物j - 1
• 他9493年

药理学

指示

氟甲酰胺美法兰与地塞米松用于治疗已接受过4种以上治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗cd38单克隆抗体难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。⁹在3期临床试验数据显示总生存率下降后，FDA已将该药物从市场上撤回。¹¹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
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相关条件

• 复发性或难治性多发性骨髓瘤

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Melphalan flufenamide是一种用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的烷基化剂，Melphalan flufenamide每28天给一次，具有较长的作用时间。¹应告知患者血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、感染、继发性恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性的风险。⁹

作用机制

美法兰氟甲酰胺是一种更亲脂性的美法兰前药，这使得它更容易被细胞吸收。^1，2它可能通过被动扩散进入恶性细胞，在那里它被氨基肽酶N水解。¹氨基肽酶和其他水解酶的表达在许多恶性细胞中上调，使得对墨法兰的水解反应在恶性细胞中更有利。¹恶性细胞中游离melphalan浓度的增加导致快速不可逆的DNA损伤和凋亡，降低了耐药性发展的潜力。¹

游离美法兰是一种氮芥衍生物烷基化剂。^2，4Melphalan将烷基连接到鸟嘌呤的N-7位置和腺嘌呤的N-3位置，导致单加合物的形成，当修复酶试图纠正错误时，DNA会断裂。^5，6它还可以导致DNA从一个鸟嘌呤的N-7位置交联到另一个鸟嘌呤的N-7位置，阻止DNA链分离合成或转录。^5，6最后，美法兰可以诱导许多不同的突变。⁵melphalan在6小时诱导melphalan敏感细胞中DNA损伤标记物γ-H2AX的磷酸化，而melphalan氟甲酰胺在2小时诱导γ-H2AX。^3.Melphalan氟甲酰胺也能诱导Melphalan耐药细胞γ-H2AX。^3.

目标	行动	生物
一个DNA	交联/烷基化	人类

吸收

静脉输注40毫克，活性代谢物达到C_马克斯432 ng/mL, T_马克斯AUC为3143 h*µg/mL。^1，9

配送量

甲法兰氟甲酰胺的平均分布体积为35 L，甲法兰的平均分布体积为76 L。⁹

蛋白结合

关于氟甲酰胺甲法仑蛋白结合的数据还不容易获得。⁹然而，游离墨法兰60%与白蛋白结合，20%与-1-酸性糖蛋白结合，10%与血浆中的其他蛋白质结合。⁸

新陈代谢

美法兰氟甲酰胺代谢为去乙基美法兰和美法兰。⁹墨法兰自发水解为单羟基-墨法兰和双羟基-墨法兰。⁹

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• 美法仑flufenamide
  • 去乙基美法兰氟甲酰胺
  • 美法仑
    • Dihydroxy-melphalan
    • Monohydroxy-melphalan

淘汰路线

关于甲氟甲酰胺消除途径的数据尚不清楚。⁹游离墨法兰经历快速和自发分解，使消除途径的研究复杂化。⁷然而，预计主要由肾脏排出。⁷

半衰期

氟甲酰胺美法兰的平均消除半衰期为2.1分钟，美法兰的平均消除半衰期为70分钟。⁹

间隙

氟甲酰胺美法兰的平均清除率为692 L/h，美法兰的平均清除率为23 L/h。⁹

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

关于美法兰氟甲酰胺过量的数据尚不清楚。⁹然而，对狗的非临床安全性研究表明，接受高于推荐剂量的受试者死亡风险增加。⁹患者应采取对症治疗和支持措施。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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不可用

食物相互作用

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产品

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活跃的半个

的名字	种类	UNII	中科院	InChI关键
美法仑	前体药物	Q41OR9510P	148-82-3	SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N

国际/其他品牌

Pepaxto(癌肽AB)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Pepaxti	注射，粉末，溶液	20毫克	静脉注射	Oncopeptides Ab	2022-08-24	不适用
Pepaxto	针剂，粉末，冻干，用于溶液	20毫克/ 50毫升	静脉注射	Oncopeptides, AB	2021-02-26	2022-08-13

类别

ATC代码

L01AA10 -氟甲酰胺美法兰

• L01AA -氮芥类似物
• L01a -烷基化剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 烷基化活动
• 烷基化药物
• 氨基酸
• 氨基酸、芳香族
• 环状氨基酸
• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药物，烷基化
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 碳氢化合物、卤代
• 芥末化合物
• 窄治疗指标药物
• 氮芥类似物
• 氮芥化合物
• 高活性化合物

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

F70C5K4786

化学文摘号

380449-51-4

InChI关键

YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N

InChI

InChI = 1 s / C24H30Cl2FN3O3 c1-2-33-24 (32) 22 (16-18-3-7-19 (27) 16-18-3-7-19) 29-23 (31) 21 (28) 15-17-5-9-20 (10-6-17) 30 (13-11-25) 15-17-5-9-20 / h3-10 21-22H, 2, 16, 28 h2、h3, (31) H, 29日/ t21、22 - / mo / s1

国际命名

乙(2 s) 2 - [(2 s) 2-amino-3 - {4 - [bis (2-chloroethyl)氨基]苯基}propanamido] 3 - (4-fluorophenyl) propanoate

微笑

CCOC (= O) [C@H] (CC1 = CC = C (F) C = C1)数控(= O) [C@@H] (N) CC1 = CC = C (C = C1) N (CCCl) CCCl

参考文献

一般引用

1. Wickstrom M, Nygren P, Larsson R, Harmenberg J, Lindberg J, Sjoberg P, Jerling M, Lehmann F, Richardson P, Anderson K, Chauhan D, Gullbo J: Melflufen -一种肽酶增强烷基化剂的临床试验。2017年6月8日;8(39):66641-66655。doi: 10.18632 / oncotarget.18420。2017年9月12日［文章］
2. Mateos MV, Blade J, Bringhen S, Ocio EM, Efebera Y, Pour L, Gay F, Sonneveld P, Gullbo J, Richardson PG: Melflufen:一种治疗多发性骨髓瘤的肽-药物偶联物。中国临床医学杂志2020年9月27日;9(10)。pii: jcm9103120。doi: 10.3390 / jcm9103120。［文章］
3. Ray A, Ravillah D, Das DS, Song Y, Nordstrom E, Gullbo J, Richardson PG, Chauhan D, Anderson KC:一种新型烷基化剂Melflufen诱导多发性骨髓瘤细胞不可逆DNA损伤和细胞毒性。中华血液病杂志，2016年8月;174(3):397-409。doi: 10.1111 / bjh.14065。Epub 2016年4月20日［文章］
4. Osborne MR, Lawley PD, Crofton-Sleigh C, Warren W: melphalan对细胞DNA烷基化的产物:人软组织肉瘤细胞株RD和大肠杆菌WP2。化学与生物互动。1995 Aug 18;97(3):287-96。0009 - 2797 . doi: 10.1016 / (95) 03623 - t。［文章］
5. 李志强，李志强，陈志强:氮芥诱导DNA损伤和突变。兵法，1994年12月;318(3):205-26。0165 - 1110 . doi: 10.1016 /(94) 90015 - 9。［文章］
6. Lawley PD, Phillips DH:化疗药物的DNA加合物。穆特决议1996年8月17日;355(1-2):13-40。0027 - 5107 . doi: 10.1016 /(96) 00020 - 6。［文章］
7. Nath CE, Shaw PJ, Trotman J, Zeng L, Duffull SB, Hegarty G, McLachlan AJ, Gurney H, Kerridge I, Kwan YL, Presgrave P, Tiley C, Joshua D, Earl J: melphalan在多发性骨髓瘤患者接受高剂量治疗的群体药代动力学。中国临床药物学杂志。2010 5;69(5):484-97。doi: 10.1111 / j.1365-2125.2010.03638.x。［文章］
8. Gera S, Musch E, Osterheld HK, Loos U: melphalan水解和蛋白结合与多发性骨髓瘤治疗的相关性。癌症化学与药物。1989;23(2):76-80。doi: 10.1007 / BF00273521。［文章］
9. FDA批准药品:Pepaxto (Melphalan Flufenamide)静脉注射[链接］
10. 癌症网络:FDA已要求部分临床搁置所有在R/R骨髓瘤后续研究中使用Melflufen的试验[链接］
11. BioSpace: Oncopeptides在美国撤回Pepaxto®，缩小组织规模，专注于研发[链接］

外部链接

ChemSpider

8111267

RxNav

2531369

ChEMBL

CHEMBL4303060

维基百科

Melphalan_flufenamide

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	多发性骨髓瘤(MM)	1
3.	终止	治疗	多发性骨髓瘤(MM)/复发性多发性骨髓瘤	1
2	完成	治疗	多发性骨髓瘤(MM)	1
2	终止	治疗	肾功能受损/RrMM	1
2	终止	治疗	RrMM	1
1	终止	治疗	艾尔淀粉样变	1
1、2	终止	治疗	多发性骨髓瘤(MM)	1
1、2	终止	治疗	复发性或难治性多发性骨髓瘤	1
不可用	获准上市	不可用	复发性或难治性多发性骨髓瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注射，粉末，溶液	静脉注射	20毫克
针剂，粉末，冻干，用于溶液	静脉注射	20毫克/ 50毫升

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US6992207	没有	2006-01-31	2022-06-25
US10543274	没有	2020-01-28	2032-04-25
US10322182	没有	2019-06-18	2032-04-25
US10869928	没有	2020-12-22	2032-04-25
US10285946	没有	2019-05-14	2032-04-25
US11344622	没有	2012-04-25	2032-04-25

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
logP	4.04	Wickstrom等人，2017年
pKa	7.13	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
logP	4.28	ChemAxon
pKa(最强酸性)	12.11	ChemAxon
pKa(最强基础)	8.07	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体计数	4	ChemAxon
氢供体数量	2	ChemAxon
极表面积	84.662	ChemAxon
可旋转键数	14	ChemAxon
折射性	129.88米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	52.163.	ChemAxon
环数	2	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.DNA

种类

核苷酸

生物

人类

药理作用

是的

行动

交联/烷基化

DNA是遗传分子，因为它负责大多数遗传性状的遗传繁殖。它是一种多核酸，携带有关细胞生长、分裂和功能的遗传信息。DNA由两条长链的核苷酸绞成双螺旋结构，并由氢键连接在一起。核苷酸的序列决定了遗传特征。每条链都是后续DNA复制的模板，也是信使rna生成的模板，导致通过核糖体合成蛋白质。

参考文献

1. Wickstrom M, Nygren P, Larsson R, Harmenberg J, Lindberg J, Sjoberg P, Jerling M, Lehmann F, Richardson P, Anderson K, Chauhan D, Gullbo J: Melflufen -一种肽酶增强烷基化剂的临床试验。2017年6月8日;8(39):66641-66655。doi: 10.18632 / oncotarget.18420。2017年9月12日［文章］
2. Mateos MV, Blade J, Bringhen S, Ocio EM, Efebera Y, Pour L, Gay F, Sonneveld P, Gullbo J, Richardson PG: Melflufen:一种治疗多发性骨髓瘤的肽-药物偶联物。中国临床医学杂志2020年9月27日;9(10)。pii: jcm9103120。doi: 10.3390 / jcm9103120。［文章］
3. Ray A, Ravillah D, Das DS, Song Y, Nordstrom E, Gullbo J, Richardson PG, Chauhan D, Anderson KC:一种新型烷基化剂Melflufen诱导多发性骨髓瘤细胞不可逆DNA损伤和细胞毒性。中华血液病杂志，2016年8月;174(3):397-409。doi: 10.1111 / bjh.14065。Epub 2016年4月20日［文章］
4. FDA批准药品:Pepaxto (Melphalan Flufenamide)静脉注射[链接］

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药物创建于2021年2月28日23:40 /更新于2021年11月09日18:49