Vutrisiran

识别

总结

Vutrisiran是一种经甲状腺素引导的小干扰RNA，用于治疗遗传性经甲状腺素介导的淀粉样变相关的多发性神经病。

品牌名称

Amvuttra

通用名称

Vutrisiran

药物库登录号

DB16699

背景

Vutrisiran是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA)，靶向野生型和突变型转体甲状腺素(TTR)信使RNA (mRNA)。⁷这种siRNA疗法用于治疗与遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变(ATTR)相关的神经病，这是一种由TTR基因突变引起的疾病。²到目前为止，已经鉴定出130多个TTR突变，^3.但最常见的是缬氨酸在30号位置被蛋氨酸取代(Val30Met)。²Val30Met变异在遗传性ATTR多发性神经病患者中最为普遍，尤其是在葡萄牙、法国、瑞典和日本。²

TTR突变导致错误折叠的TTR蛋白的形成，形成淀粉样原纤维，沉积在不同类型的组织中。通过靶向TTR mRNA, vutrisiran降低了TTR的血清水平。^6,7Vutrisiran是市售的n -乙酰半乳糖胺(GalNAc)的缀合物，这是一种能够将siRNA传递到肝细胞的残留物。^5,7该给药平台使vutrisiran具有高效力和代谢稳定性，并允许每三个月进行一次皮下注射。⁸另一种siRNA用于治疗遗传性ATTR相关的多发性神经病patisiran．²Vutrisiran于2022年6月获得FDA批准。

类型

生物技术

组

批准,临床实验

生物分类

基因疗法
反义寡核苷酸

同义词

• Votrisiran
• Vutrisiran

外部id

• aln - 65492
• ALN-TTRSC02

药理学

指示

Vutrisiran用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变的多发性神经病。⁷

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 多神经病

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

血清转甲状腺素(TTR)的减少与剂量有关，并在给药后几天内检测到。健康受试者给予单次皮下剂量25mg伏特里西兰，TTR最大降低80%。⁴在遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变(ATTR)患者中，在稳定状态下，vutrisiran可使平均血清TTR降低83%。⁷在剂量为5-300 mg时，TTR的最大降幅在50-90天，在剂量为25 mg或更高时维持了90天。⁴与Val30Met基因型状态、体重、性别、年龄或种族无关，使用vutrisiran可降低血清TTR。Vutrisiran对QT延长没有临床显著影响。⁷

在9个月的治疗中，vutrisiran使血清维生素A水平降低了62%。建议在用伏曲西兰治疗的患者中补充维生素A;但是，不应给予高于每日推荐剂量的剂量。有眼部症状提示维生素A缺乏的患者，如夜盲症，应咨询眼科医生。⁷

作用机制

Vutrisiran是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA)，用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变(ATTR)相关的多发性神经病。⁷遗传性ATTR是由转甲状腺素(TTR)基因突变引起的，这种突变使TTR蛋白不稳定。^1,2TTR蛋白主要在肝脏中表达，是维生素a的载体。TTR以四聚体(四个单体或亚基)的形式存在，由127个氨基酸组成。⁴TTR基因突变导致TTR四聚体解离成单体。TTR单体错误折叠、聚集并形成淀粉样纤维，沉积在周围神经和自主神经、心脏和其他器官中。^1,2

Vutrisiran靶向野生型和突变TTR信使RNA (mRNA)并促进其降解。这降低了遗传性ATTR患者的血清TTR蛋白水平，并降低了淀粉样纤维沉积的数量。⁷Vutrisiran可作为n -乙酰半乳糖胺(GalNAc)的偶联物在市售，GalNAc是一种结合到肝细胞中ASGPR的分子。因此，vutrisiran-GalNAc结合物靶向肝脏中的TTR mRNA。^5,7

目标	行动	生物
一个转体基因mRNA	抑制器	人类

吸收

在接受5 ~ 300 mg伏特里西兰的受试者中，C_马克斯以剂量成比例的方式增加，而AUC_最后的和AUC_正以略高于剂量成比例的方式增加。⁷到目前为止发现的130个TTR突变中，有40多个是在日本血统的患者身上发现的。^3.在日本和非日本健康受试者皮下注射25mg时，沃特里西兰的药代动力学参数具有可比性。日本受试者有AUC_0-last1.04 h∙µg/mL_马克斯0.120µg / mL。非日本受试者有AUC_0-last为0.854 h∙µg/mL_马克斯0.0875µg / mL。⁴

平均T_马克斯为4 h，范围为0.17 ~ 12.0 h。⁷尚未进行人体生物利用度研究;然而，对大鼠的研究表明，n -乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联和非偶联小干扰核糖核酸(siRNAs)皮下注射具有100%的生物利用度。⁴在每3个月给予25mg伏曲西兰的遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变(ATTR)患者中未检测到血浆积累。⁷

配送量

根据群体药代动力学模型估计，伏曲西兰的表观分布体积为10.1 L。⁷

蛋白结合

Vutrisiran 80%与血浆蛋白结合。血浆蛋白结合依赖于浓度，并随着伏曲西兰浓度的增加而降低，从0.5 mcg/mL时的78%下降到50 mcg/mL时的19%。⁷

新陈代谢

作为一种小的干扰核糖核酸(siRNA)， vutrisiran由内切酶和外切酶代谢，在肝脏内产生不同大小的短核苷酸片段。⁷在体外研究表明，vutrisiran不是细胞色素P450酶的底物或抑制剂。由于vutrisiran不诱导CYP酶或激活药物转运蛋白，因此不期望药物-药物相互作用。⁷

淘汰路线

伏特里西兰从体循环中迅速消除。乌崔丝兰的平均肾脏清除率为4.5 ~ 5.7 L/h，肾脏清除率与总清除率的比值(CLR/[CL/F])为15.5% ~ 27.5%，提示乌崔丝兰的肾脏排泄是一种次要的清除途径。⁴在25 mg的推荐剂量下，约19.4%的不变的乌特里西兰在尿液中被消除。⁷

半衰期

在健康受试者中，给予单次剂量25mg的vutrisiran的中位半衰期为5.2小时(2.2至6.4小时范围)。⁷

间隙

在健康受试者中，给予单剂量25mg的vutrisiran的表观清除率为21.4 L/h(19.8至30 L/h范围)。⁷

的不利影响

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毒性

关于伏曲西兰的毒性信息并不容易获得。服用过量的患者出现严重不良反应的风险增加，如房室传导阻滞和完全房室传导阻滞。⁷建议采取对症支持措施。在体外人外周血淋巴细胞细菌致突变性和染色体畸变的研究在活的有机体内对大鼠骨髓微核的测定表明，伏曲西兰不具有诱变性。在雄性和雌性大鼠中，在交配期间皮下注射0、15、30或70 mg/kg/周的vutrisiran对繁殖性能没有影响。在妊娠第6天随访的雌性大鼠中也得到了类似的结果。⁷目前还没有对乌特里西兰的致癌性进行研究。⁷

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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食物相互作用

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产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Vutrisiran钠	28 o0wp6z1p	不可用	不适用

国际/其他品牌

Amvuttra (Alnylam制药公司)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Amvuttra	注射	25毫克/ 0.5毫升	皮下	Alnylam制药公司	2022-06-13	不适用

类别

药物类别

• 反义寡核苷酸
• 核酸，核苷酸和核苷
• 寡核苷酸
• RNA,反义
• 小干扰RNA
• 转甲状腺素定向RNA相互作用

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

GB4I2JI8UI

化学文摘号

1867157-35-4

参考文献

合成参考

齐默尔曼，T.，等人(2017)。转甲状腺素(TTR) iRNA组合物及其用于治疗或预防TTR相关疾病的使用方法(WO 2017/023660 A1)。世界知识产权组织。https://patentimages.storage.googleapis.com/13/42/80/768cd7debf24f6/WO2017023660A1.pdf

一般引用

1. Conceicao I, Gonzalez-Duarte A, Obici L, Schmidt HH, Simoneau D, Ong ML, Amass L:转甲状腺素家族性淀粉样蛋白多发性神经病的“红旗”症状集群。神经系统学报。2016 3月21日(1):5-9。doi: 10.1111 / jns.12153。［文章］
2. Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A, Gonzalez-Duarte A, Adams D, Suhr OB:转甲状腺素淀粉样变治疗中的演变景观。中华神经外科杂志2015;47(8):625-38。doi: 10.3109 / 07853890.2015.1068949。Epub 2015 11月27日。［文章］
3. Sekijima Y, Ueda M, Koike H, Misawa S, Ishii T, Ando Y:日本转甲状腺素家族性淀粉样多神经病的诊断和管理:红旗症状群和治疗算法。孤儿医院罕见病。2018年1月17日;13(1):6。doi: 10.1186 / s13023 - 017 - 0726 - x。［文章］
4. Habtemariam BA, Karsten V, Attarwala H, Goel V, Melch M, Clausen VA, Garg P, Vaishnaw AK, Sweetser MT, Robbie GJ, Vest J:转体甲状腺素靶向n -乙酰半乳糖-小干扰核糖核酸缀合物的单剂量药代动力学和药动力学，健康受试者。临床药物学杂志，2021年2月;109(2):372-382。doi: 10.1002 / cpt.1974。Epub 2020 8月13日。［文章］
5. 施普林格AD, Dowdy SF: GalNAc-siRNA缀合物:引领RNAi治疗方法的交付。核酸研究。2018年6月;28(3):109-118。doi: 10.1089 / nat.2018.0736。Epub 2018年5月24日。［文章］
6. Alnylam: Vutrisiran事实说明书[链接］
7. FDA批准药品:AMVUTTRA (vutrisiran)皮下注射[链接］
8. 商业通讯:Alnylam宣布FDA批准AMVUTTRA™(vutrisiran)，一种用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变多发性神经病的RNAi疗法[链接］

外部链接

RxNav

2604578

维基百科

Vutrisiran

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	淀粉样变,遗传/转体基因淀粉样变	1
3.	主动不招聘	治疗	转甲状腺素淀粉样变(ATTR)合并心肌病	1
1	完成	治疗	转甲状腺素介导的淀粉样变性	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注射	皮下	25毫克/ 0.5毫升

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10131907	没有	2018-11-20	2028-08-24
US8106022	没有	2012-01-31	2029-12-12
US8828956	没有	2014-09-09	2028-12-04
US10612024	没有	2020-04-07	2035-08-14
US10806791	没有	2020-10-20	2028-12-04
US9399775	没有	2016-07-26	2032-11-16
US11286486	没有	2016-07-28	2036-07-28
US10683501	没有	2020-06-16	2036-07-28
US9370581	没有	2016-06-21	2028-12-04
US10208307	没有	2019-02-19	2036-07-28
US10570391	没有	2020-02-25	2032-11-16
US11401517	没有	2015-08-14	2035-08-14

属性

状态

固体

实验属性

不可用

药物创建于2021年6月10日19:52 /更新于2022年6月15日17:32